El Omeprazol es Eficaz y Seguro para el Tratamiento de la Esofagitis Erosiva Crónica en Niños

• AUTOR : Hassall E, Israel D, Lundborg P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Omeprazole for treatment of chronic erosive esophagitis in children: A multicenter study of efficacy, safety, tolerability and dose requirements
• CITA : The Journal of Pediatrics 137(6):800-807, Dic 2000
• MICRO : Este estudio encontró que una dosis de 0.7 mg/kg/d de omeprazol de la bomba de protones es eficaz en el 44% de los niños con esofagitis erosiva o síntomas de reflujo gastroesofágico, y una dosis de 1.4 mg/kg/d será eficaz un 28% más.

Introducción

Actualmente, los abordajes a los trastornos relacionados con la secreción ácida incluyen la regulación de la secreción ácida, la cirugía y la supresión del ácido con antagonistas de los receptores tipo-2 de la histamina (ARH2) o inhibidores de la bomba de protones (IBP). Los IBP bloquean la secreción ácida en el punto final de la vía común y por ello ofrecen una supresión más potente que la de los ARH2. El omeprazol, un benzimidazol con ciertas sustituciones, fue el primer IBP evaluado de manera exhaustiva en seres humanos. Si bien la información sobre su uso en adultos es abundante, los estudios en niños son en gran parte retrospectivos y carentes de pruebas endoscópicas acerca de la eficacia del tratamiento, no investigan la dosificación apropiada ni informan los parámetros de seguridad.

El presente estudio tuvo como objetivos alcanzar la dosis de omeprazol apropiada para lograr la curación de la esofagitis erosiva en niños y documentar los parámetros de seguridad y tolerabilidad.

Métodos

Se reclutaron niños de 1 a 16 años con esofagitis erosiva y reflujo ácido verificados mediante endoscopia. Se excluyeron aquellos niños tratados con IBP dentro de los seis meses previos; niños con hipertensión portal, colestasis, hipoalbuminemia o coagulopatías no corregidas por la terapia con vitamina K; sometidos a trasplantes de órganos y quienes presentaban enfermedades concurrentes o que, por consideraciones familiares y sociales, complicaran o evitaran la realización o evaluación del estudio. También se excluyeron aquellos con valores anormales en los análisis de laboratorio previos al inicio del estudio.

Se comenzó el tratamiento con dosis de 0.7 mg/kg de omeprazol. Si luego de 5 a 14 días no se alcanzaba la meta terapéutica (pH < 4 por < 6% de 24 horas) la dosis se incrementó a 1.4 mg/kg. Si luego de 5 a 14 días adicionales el reflujo ácido seguía presente, la dosis se aumentó a 2.1 mg/kg. Si durante el seguimiento el reflujo ácido nocturno seguía presente, se indicó una dosis nocturna adicional de 0.7 mg/kg. Otros aumentos de dosis fueron determinados por el investigador en cada centro de estudio, sin exceder la dosis máxima permitida (para el estudio) de 3.5 mg/kg o los 80 mg diarios. La dosis curativa (DC) fue aquella en la cual se logró controlar el reflujo ácido.

Una vez determinada la DC, se trató a los pacientes por tres meses. Si luego de ese período la esofagitis erosiva persistía y el reflujo ácido se encontraba presente, se podía incrementar la dosis a criterio del investigador y el paciente era tratado por tres meses adicionales. La cantidad de días de tratamiento con la DC hasta la endoscopia fue considerada tiempo de curación.

La dosis diaria se administró en horas de la mañana, 15 a 30 minutos antes de la primera comida del día. Durante el estudio no se permitió el uso de antiácidos u otra medicación recomendada para el tratamiento de esofagitis o de úlceras pépticas. El empleo de agentes procinéticos u otros fármacos quedó a criterio del investigador.

En la primera visita, el niño y la persona encargada de su cuidado eran interrogados para determinar la gravedad de los síntomas de reflujo. Las respuestas fueron categorizadas como «ninguno» (sin síntomas), «leve» (síntomas tolerados fácilmente), «moderado» (malestar que interfiere con la actividad normal), «grave» (cuando la sintomatología impedía la realización de actividad normal) o «no disponible» (si el niño no podía comunicar los síntomas, por su corta edad o impedimentos neurológicos). Se cuantificaron los episodios de vómitos o regurgitación y la hematemesis.

A cada paciente se le practicó una endoscopia del tracto gastrointestinal superior durante el mes previo a su inclusión en el estudio y luego de 3 meses de tratamiento con la DC. La apariencia de la mucosa esofágica se evaluó de la siguiente manera: 0, normal; 1, puede haber eritema, hiperemia o friabilidad, sin erosión macroscópica visible (el grado 1 se considera dentro de lo normal); 2, erosión superficial o úlceras que involucraban menos del 10% de la superficie de la mucosa de los 5 cm distales del esófago; 3, erosiones superficiales o úlceras cuando incluían el 10% al 50% de la superficie mucosa de los 5 cm distales de la mucosa esofágica, y 4, ulceración profunda en cualquier lugar del esófago o erosión o ulceración en más del 50% de la superficie mucosa de los 5 cm distales de la mucosa escamosa esofágica. La curación fue definida como una mucosa esofágica normal (de grado 0 o 1).

Se denominó evento adverso cualquier acontecimiento desfavorable (síntoma, signo, cambio en los datos de laboratorio) que sucediera durante la administración del fármaco, se lo considerara o no relacionado con éste.

Resultados

Se reclutaron 65 pacientes de 16 centros de seis países entre abril de 1994 y noviembre de 1995. Se obtuvieron datos de curación de 57 pacientes, 39 varones y 18 mujeres. La mediana de la edad fue de 7 años. Al inicio, el 67% presentaba esofagitis de grado 3 o 4. Veintisiete pacientes tenían hernia hiatal; ocho niños mostraban estenosis esofágica y un enfermo tenía 6 cm de mucosa de Barrett. Antes de la inclusión en el estudio, los pacientes habían tenido síntomas o signos de reflujo gastroesofágico (RGE) durante 1 mes a 12 años (mediana de 2 años). La duración del pH intraesofágico < 4 fue 5.9% a 81%, medido por 24 horas (mediana de 22%).

La dosis de 0.7 mg/kg de omeprazol fue adecuada para 26 pacientes, la de 1.4 mg/kg para 17, en tanto que la de 2.1 mg/kg y la de 2.8 mg/kg fueron adecuadas para 6 enfermos cada una. A dos niños se les indicó una dosis nocturna de 0.7 mg/kg y por ello recibieron 3.5 mg/kg/d. Cuatro participantes alcanzaron la dosis máxima de 80 mg/d: dos con dosis de 1.4 mg/kg, uno con dosis de 2.1 mg/kg y otro con dosis de 2.7 mg/kg.

De los 57 pacientes, tres requirieron un período de tratamiento adicional y tres abandonaron el estudio sin llegar a curarse luego del primer período de curación. Por lo tanto, 54 pacientes resultaron curados. Para ellos, el período de búsqueda de la DC varió de 0 a 72 días (mediana de 10 días). Cuarenta pacientes tuvieron un tiempo de curación de 90 ± 30 días.

Al inicio, el 82% de los pacientes mostraban síntomas moderados a graves según la evaluación de sus cuidadores. En la segunda visita (5 a 14 días de tratamiento con la DC) este valor fue menor del 40%. Al día 120, sólo el 7% había informado síntomas moderados o graves.

Al inicio, 38 de los 54 participantes curados presentaban un promedio de 23 episodios de vómitos por semana (1 a 200). Al día 120, 17 todavía los tenían. En 50 pacientes se vio una ganancia de peso de entre 0.2 y 5.5 kg (entre 1.3% y 22.4%).

Los niveles de gastrinemia al inicio fueron de 22 pmol/l, y al día 120, de 54 pmol/l. Al inicio, ocho niños resultaron positivos para la infección por Helicobacter pylori. En la visita final, tres de ellos eran negativos para H. pylori (dos recibieron antibióticos). Tres enfermos que al inicio del estudio eran negativos para H. pylori fueron positivos al final del estudio. Ningún participante mostró atrofia o metaplasia intestinal de la mucosa gástrica. En la visita final, un paciente presentó hiperplasia endocrina simple. Algunos niños tuvieron hiperplasia de las células parietales con engrosamiento de la zona de células parietales. En 6 enfermos, los niveles de albúmina bajos al inicio se normalizaron durante el tratamiento. Muchos pacientes que se encontraban anémicos al inicio del estudio normalizaron sus niveles de hemoglobina durante el seguimiento, en algunos casos por transfusiones de sangre o administración oral de hierro.

Se registraron los eventos adversos de los 65 pacientes que recibieron el fármaco de estudio. Se informaron 205 eventos adversos, como constipación, cambio en el hábito intestinal, fiebre, otitis media, rinitis, resfriado común, neumonía aspirativa y bradicardia o extrasístoles, antes de la endoscopia o durante ésta. Ningún evento adverso fue atribuido a la droga y ningún paciente abandonó el tratamiento por dichos episodios.

Discusión

Los autores escogieron estudiar pacientes con esofagitis erosiva porque es el criterio de valoración estándar, reproducible y confiable utilizado en los estudios terapéuticos en adultos. Además, es en estos enfermos en los cuales podría evitarse la cirugía antirreflujo mediante una terapia optimizada. Se eligió una duración de tres meses, en lugar de una más corta, porque los participantes tenían esofagitis grave. Este lapso podría maximizar las posibilidades de encontrar pacientes curados al realizar la endoscopia en el seguimiento. Sin embargo, los enfermos tuvieron un período adicional de tratamiento con el fármaco correspondiente al de la búsqueda de la DC.

Los niños mostraron una alta tasa de respuesta a la supresión del ácido. Esto ocurrió dentro de las dos semanas de tratamiento con la DC en más de la mitad de los participantes. Los síntomas continuaron aumentando después de las dos semanas de tratamiento. El síntoma más refractario a la terapia fueron los vómitos. El reflujo y los vómitos a menudo se deben a alteraciones de la motilidad (en especial en pacientes con impedimentos neurológicos o que fueron sometidos a cirugía esofágica). Por ello, no es sorprendente que los vómitos hayan sido persistentes en algunos pacientes a pesar de la curación de la esofagitis.

En la población estudiada, el omeprazol demostró ser seguro en todas las dosis utilizadas. Las condiciones de gravedad leve informadas tienen una prevalencia alta en niños, y la población estudiada incluyó muchos participantes con riesgo alto de presentar numerosas enfermedades infantiles. A pesar de ello, ningún evento adverso fue atribuido al fármaco estudiado y, a pesar de las muchas drogas utilizadas de manera concomitante por los pacientes, no se registraron interacciones farmacológicas.

Respecto de los niveles plasmáticos de gastrina, los presentes resultados son congruentes con otros que indican que con la supresión ácida inducida por IBP o dosis altas de ARH2 puede producirse hipergastrinemia. Los hallazgos en las biopsias gástricas no mostraron cambios de consideración. La hiperplasia de las células parietales y el engrosamiento de esa zona han sido descritas en adultos y niños y se los considera cambios benignos y reversibles, probablemente causados por la supresión de la secreción ácida.

De acuerdo con sus autores, el presente estudio muestra que el omeprazol es eficaz y seguro para el tratamiento de la esofagitis erosiva y los síntomas de RGE en niños, inclusive en aquellos con grados de esofagitis y estenosis más graves y en aquellos en los cuales la cirugía antirreflujo u otra terapia farmacológica han fracasado. En este estudio, una DC de 0.7 mg/kg/d resultó eficaz en el 44% de los niños; una dosis de 1.4 mg/kg/d produjo la curación de otro 28%. Las dosis de omeprazol requeridas por kilogramo son mucho mayores que en adultos. Este hecho puede ser explicado en parte por la farmacocinética de la droga en los niños, y tal vez por la gravedad de la esofagitis erosiva estudiada.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Pediatría