Clínica, Evolución y Tratamiento de la Mucopolisacaridosis de Tipo II

• AUTOR : Grupo de Trabajo de Enfermedades poco frecuentes, Guelbert N, Amartino H, Valdez R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Guía para el Diagnóstico, Seguimiento y Tratamiento de la Mucopolisacaridosis de Tipo II (MPS-II) o Enfermedad de Hunter
• CITA : Archivos Argentinos de Pediatría 109(2):175-181, Mar-Abr 2011
• MICRO : La mucopolisacaridosis de tipo II o enfermedad de Hunter obedece a la deficiencia de la enzima iduronato 2-sulfatasa. El trastorno se hereda en forma ligada al cromosoma X. Las manifestaciones clínicas y el tratamiento dependen del fenotipo.

Introducción

La deficiencia de enzimas lisosomales específicas, involucradas en el catabolismo de los glucosaminoglucanos (GAG: dermatán-sulfato, heparán-sulfato, keratán-sulfato, condroitín-sulfato y ácido hialurónico) es la causa de las mucopolisacaridosis (MPS). Todas las formas de MPS se heredan en forma autosómica recesiva, a excepción de la MPS de tipo II, con un patrón de herencia ligado al cromosoma X. La MPS-II obedece a la deficiencia de la enzima iduronato 2-sulfatasa (IDS); la consecuencia es la acumulación de heparán y dermatán y la excreción excesiva de dichos GAG por la orina. La incidencia estimada en los varones es de 1 por cada 170 000 nacidos vivos.

Si bien las manifestaciones clínicas de la MPS-II son muy variables, se reconocen las formas atenuadas y graves de la enfermedad. Por lo general, los síntomas que aparecen en los primeros meses de vida son respiratorios; es común que los enfermos presenten hernia inguinal, umbilical o ambas. Progresivamente se tornan manifiestos otros trastornos, como la facies dismórfica, el engrosamiento de los tejidos blandos y los cartílagos, la hipertricosis, las alteraciones del cabello, la macroglosia y la hipertrofia gingival. La hepatoesplenomegalia y la artropatía progresiva son hallazgos habituales; en los niños se compromete la velocidad de crecimiento.

La displasia ósea poliostótica, caracterizada por macrocefalia, silla turca amplia en J acostada, trastornos de la columna y primeras vértebras lumbares, giba lumbar y engrosamiento diafisario de los huesos largos, entre otras alteraciones, aparecen precozmente. La miocardiopatía y las valvulopatías obedecen al depósito de GAG en el corazón, en tanto que la acumulación en el sistema nervioso central es causa de deterioro cognitivo y retraso mental progresivo. Los enfermos pueden morir en la segunda década de la vida o antes.

En los pacientes con la forma atenuada de MPS-II, las manifestaciones clínicas comienzan más tarde, entre los 3 y los 4 años; la inteligencia no se ve comprometida y los sujetos afectados suelen sobrevivir hasta la edad adulta. La pérdida auditiva es un trastorno común en todos los enfermos; la rigidez articular y el síndrome del túnel carpiano son habituales. La insuficiencia respiratoria o cardíaca son las causas comunes de mortalidad en las dos formas de MPS-II.

Herencia y bases moleculares de la MPS-II

Por su modo de transmisión, la enfermedad de Hunter afecta casi exclusivamente a los varones; las mujeres heterocigotas tienen una probabilidad muy baja de presentar síntomas; el riesgo de tener hijos varones afectados e hijas portadoras es del 50% en ambos casos. El gen IDS se ubica en el cromosoma X (Xq28); la mayoría de las mutaciones son particulares de la familia afectada.

Diagnóstico de la MPS-II

Los niveles aumentados de GAG en la orina son de utilidad diagnóstica; además, el patrón de excreción valorado por cromatografía en capa delgada es eficaz para detectar la mayor eliminación de heparán y dermatán-sulfato. Sin embargo, el mismo patrón se observa en los enfermos con MPS-I y MPS-VII.

El diagnóstico bioquímico se confirma mediante la comprobación de la deficiencia de la actividad enzimática de IDS en leucocitos aislados de la sangre periférica o en el cultivo de fibroblastos. La actividad de la enzima IDS también es menor en la deficiencia múltiple de sulfatasas; sin embargo, la actividad normal de otras sulfatasas permite establecer el diagnóstico diferencial.

Diagnóstico molecular

Hasta la fecha (2011) se habían identificado más de 300 mutaciones en el gen IDS; por lo general, consisten en mutaciones puntuales o deleciones o inserciones pequeñas, pero en el 20% de los casos son deleciones grandes o reordenamientos del gen IDS. Estos últimos genotipos suelen asociarse con las formas graves de la enfermedad. La detección de las mutaciones es importante porque permite establecer el diagnóstico molecular e identificar las mujeres portadoras, realizar el diagnóstico prenatal y conocer la relación entre el genotipo y el fenotipo. Además, es esencial para el asesoramiento genético.

La ausencia de mutaciones en la madre de un varón afectado sugiere la presencia de mutaciones espontáneas o mosaicismo gonadal. Cuando se detecta un caso índice, todas las mujeres de la familia deben ser sometidas a un estudio molecular. El análisis prenatal puede realizarse en las vellosidades coriónicas a partir de la semana 11 de la gestación o mediante el cultivo de células del líquido amniótico después de la semana 16. En los embarazos de riesgo, en los que no se identifica la mutación, está indicada la determinación enzimática de la IDS.

Diagnóstico clínico

El interrogatorio debe ser exhaustivo en cuanto a los antecedentes prenatales, perinatales y familiares (desde 3 generaciones anteriores). También se deben evaluar los síntomas del tracto respiratorio superior e inferior, los trastornos digestivos y el retraso o deterioro cognitivo. Algunas alteraciones en el examen físico, como la facies tosca, el hirsutismo, el cuello y el tórax cortos; los signos respiratorios (estridor nasal y laríngeo y estertores) y cardiológicos (soplos y trastornos del ritmo) y abdominales (hepatoesplenomegalia, hernias); las alteraciones de la columna (giba lumbar); la rigidez articular y los trastornos de la marcha; las lesiones dermatológicas y los trastornos cognitivos deben motivar la sospecha diagnóstica. La radiología de todo el esqueleto es importante para detectar la disostosis múltiple.

Evolución

Los controles, que suelen realizarse cada 6 a 24 meses según las características de cada enfermo, deben incluir radiología de tórax, saturación de oxígeno, estudio funcional respiratorio, polisomnografía para detectar apneas obstructivas del sueño, prueba de la caminata de 6 minutos y prueba de las escaleras de 3 minutos. También debe realizarse periódicamente electrocardiograma, ecocardiografía (para identificar valvulopatías y miocardiopatía) y estudio Holter para descartar alteraciones de la conducción. Los pacientes también deben ser sometidos a estudio oftalmológico y a evaluación neurológica completa con electroencefalograma, tomografía computarizada o resonancia magnética (RMN), electromiografía y estudios de velocidad de conducción, punción lumbar y determinación de la presión del líquido cefalorraquídeo, además de RMN de la médula espinal. La evaluación fisioterapéutica y otorrinolaringológica completa, con otoscopia, audiometría o potenciales evocados, timpanometría e impedanciometría, también están indicadas. Otros estudios (neuroconductual, de fonoaudiología, psiquiátrico y odontológico) se indican según las características de los enfermos.

Tratamiento

Tratamiento sintomático

La terapia sintomática está destinada a mejorar la calidad de vida de los enfermos y de sus familias. La fisioterapia suele ser útil para evitar o retrasar la incapacidad funcional grave, asociada con la artropatía erosiva. Algunos enfermos requieren cirugía cardiovascular o reemplazo valvular; en estos casos, está indicada la profilaxis para la endocarditis bacteriana. El otorrinolaringólogo optará por las mejores alternativas en cada caso (cirugía de amígdalas y adenoides, colocación de tubos de ventilación). Los pacientes con paquimeningitis hipertrófica cervical y compresión medular deben ser tratados por un equipo neuroquirúrgico con amplia experiencia. El síndrome del túnel carpiano debe tratarse precozmente.

El tratamiento psicológico específico debe adaptarse a las características cognitivas y conductuales del paciente. En el contexto de los procedimientos anestésicos, ciertos aspectos merecen atención particular, por ejemplo, la posible necesidad de realizar traqueotomía de urgencia, la extubación precoz para reducir el riesgo de traqueotomía y la monitorización durante las 24 horas que siguen al procedimiento, por el riesgo de aparición de complicaciones pulmonares.

Tratamiento específico

El trasplante de células precursoras hematopoyéticas (TCPH) y la terapia de reemplazo enzimático (TRE) son las únicas modalidades de terapia específica. El TCPH, realizado en las primeras fases de la MPS-I, se asoció con mejor evolución; en cambio, su utilidad en la MPS-II aún no está definida. Al menos 2 trabajos mostraron que en los pacientes de más edad el TCPH no se eficaz; por el contrario, en una investigación, en los primeros meses de vida el TCPH se asoció con beneficios clínicos sustanciales.

La terapia con la enzima recombinante humana idursulfasa fue aprobada en 2007 por la European Medicines Agency y por la Food and Drug Administration sobre la base de un estudio de fase II/III que mostró la eficacia del tratamiento en la reducción de la excreción urinaria de GAG y la mejoría de los parámetros funcionales y respiratorios. Por su parte, la TRE reduce la organomegalia y la hipertrofia ventricular izquierda y mejora la movilidad articular, pero no alivia los síntomas neurológicos, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Todavía no se dispone de información acerca de la eficacia y la seguridad de la TRE en los niños de menos de 5 años; aun así, según los resultados de la Hunter Outcome Survey, la terapia enzimática debería iniciarse precozmente. En cambio, el tratamiento enzimático está indicado en todos los enfermos de más de 5 años con fenotipo leve; en los pacientes con formas graves de la enfermedad, las decisiones terapéuticas deben tomarse por consenso.

La idursulfasa se utiliza en dosis iniciales de 0.5 mg/kg por vía intravenosa una vez por semana (índice de infusión de 8 ml/h con aumentos progresivos hasta llegar a los 80 ml/h como máximo). El volumen total debe administrarse en 4 horas como mínimo.

La suspensión de la TRE está indicada en los enfermos con formas graves que no responden satisfactoriamente al tratamiento y en los pacientes que presentan reacciones asociadas con la infusión que no logran controlarse con la premedicación, entre otras circunstancias.

Las infusiones domiciliarias representan una alternativa válida y segura después de la administración intrahospitalaria durante 6 meses como mínimo. Las reacciones relacionadas con la infusión (cefaleas, eritemas, fiebre, urticaria) son los efectos adversos más frecuentes y pueden aparecer hasta 24 horas después de finalizada la administración; la reducción de la velocidad de la infusión es útil en algunos casos. Ocasionalmente, se describieron casos de anafilaxia asociada con la infusión, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría