Analizan los Factores que Predisponen a la Aparición de Hipertensión Pulmonar Persistente en el Neonato

• AUTOR : Delaney C, Cornfield D
• TITULO ORIGINAL : Risk Factors for Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn
• CITA : Pulmonary Circulation 2(1):15-20, Ene 2012
• MICRO : A pesar de los avances terapéuticos, la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad perinatal en todo el mundo. El parto por cesárea, un índice de masa corporal alto de la madre, la exposición a aspirina, antiinflamatorios no esteroides e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante la gestación y la diabetes materna son algunos de los factores que aumentan el riesgo de hipertensión pulmonar persistente del neonato.

Vasodilatación pulmonar perinatal

Al momento del parto, se producen modificaciones sustanciales en la dinámica circulatoria del lecho pulmonar. El flujo pulmonar aumenta 8 a 10 veces, en tanto que la presión arterial se reduce un 50%, en el transcurso de las primeras 24 horas que siguen al nacimiento. Simultáneamente, se incrementa la tensión de oxígeno y se establece la interfaz aire-líquido y la distensión rítmica de los pulmones. Un primer estudio, realizado en 1953, mostró un aumento inmediato del flujo sanguíneo pulmonar y una disminución de la presión arterial pulmonar, al momento del nacimiento. Un ensayo posterior en ovejas reveló que el incremento de la tensión de oxígeno, per se, ocasiona vasodilatación pulmonar fetal. En el período de transición de la circulación pulmonar, la producción de prostaciclina por el endotelio vascular pulmonar aumenta, de modo tal que los mediadores vasoactivos, generados por las células endoteliales, tendrían un papel decisivo en la modulación del tono vascular pulmonar perinatal. Sin embargo, el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas no evita la vasodilatación pulmonar perinatal ni la vasodilatación pulmonar inducida por oxígeno. En cambio, el bloqueo farmacológico del factor vasodilatador del endotelio u óxido nítrico (ON) evita la adaptación de la circulación pulmonar. Los resultados de numerosos trabajos confirmaron la función crucial del endotelio vascular pulmonar en el proceso de adaptación posnatal de la circulación pulmonar. De hecho, la síntesis de ON tiene un papel decisivo en la vasodilatación pulmonar inducida por el oxígeno.

Hipertensión pulmonar persistente del neonato (HPPN)

En algunos recién nacidos, la resistencia vascular pulmonar permanece alta después del nacimiento; en consecuencia, se produce hipoxemia central grave. Estos pacientes, por lo general, solo responden en forma parcial a la administración de concentraciones altas de oxígeno u ON por vía inhalatoria.

Numerosos trastornos contribuyen con la aparición de HPPN; sin embargo, las anormalidades en la reactividad vascular pulmonar, la hipertensión pulmonar importante, la respuesta inadecuada a los estímulos vasodilatadores, el incremento de los niveles séricos de endotelina y los cambios histológicos en la vasculatura pulmonar son hallazgos característicos de la HPPN. Por su parte, ciertos estímulos intrauterinos adversos, tales como la hipoxia crónica o la hipertensión arterial, se asocian con trastornos similares a los que se observan en la HPPN. Por ejemplo, dos estudios en fetos de ovejas mostraron que la hipertensión pulmonar intrauterina crónica induce proliferación de las células de músculo liso y engrosamiento de la capa adventicia perivascular, con disminución progresiva de la respuesta vasodilatadora pulmonar al oxígeno y a la acetilcolina. Asimismo, los resultados en fetos de corderos con hipertensión pulmonar crónica intrauterina secundaria al pinzamiento del conducto arterioso sugieren que la disminución de la expresión del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial (ONse) limitaría la síntesis perinatal de ON y contribuiría en la fisiopatología de la HPPN. Además, la hipertensión pulmonar crónica intrauterina induce hipertrofia de las células de músculo liso vascular y disminuye la concentración de fosfatasa de las cadenas livianas de miosina.

La endotelina es un polipéptido de 21 aminoácidos producido por el endotelio, que ejerce fuertes efectos vasoconstrictores y mitogénicos. La endotelina cumple numerosas e importantes funciones durante el desarrollo cardiopulmonar. Por ejemplo, los ratones con deficiencia en la síntesis de endotelina presentan anormalidades vasculares letales. Dos estudios demostraron aumento de los niveles séricos de endotelina en los neonatos con HPPN. Además, el bloqueo de los receptores para la endotelina, en fetos ovinos, se asoció con vasodilatación sostenida. Los estudios futuros serán, sin duda, de gran utilidad para determinar el papel de los antagonistas de los receptores para la endotelina en la HPPN.

Factores de riesgo de la HPPN

La respuesta anormal a los estímulos vasodilatadores es un hallazgo característico de la HPPN; sin embargo, los factores asociados con mayor riesgo de HPPN todavía no se conocen con precisión. Aun así, se sabe que las enfermedades del parénquima pulmonar (aspiración de meconio o neumonía) se asocian con un aumento considerable del riesgo de HPPN. Los neonatos con hernia diafragmática congénita tienen hallazgos similares a los que se observan en los recién nacidos con HPPN (aumento sostenido de la resistencia vascular pulmonar y desviación del flujo sanguíneo desde los pulmones).

Anormalidades estructurales pulmonares

Como se mencionó, los niños con hernia diafragmática congénita, cuya incidencia se estima en 1 por cada 2 000 a 3 000 nacidos vivos, tienen mayor riesgo de presentar HPPN. La enfermedad se asocia con índices altos de mortalidad a pesar de los avances terapéuticos; la principal causa de muerte en estos niños es la hipertensión pulmonar refractaria. Un estudio realizado en 1951 determinó que el número de vías aéreas, alvéolos y arterias pulmonares está fuertemente reducido en los niños con hernia diafragmática congénita, en especial en los pulmones del mismo lado de la hernia. En estos pacientes también se comprueba una menor expresión de la ONse y mayor síntesis de endotelina. Por el momento, los mecanismos que intervienen en el remodelado de la vasculatura pulmonar, en los niños con hernia diafragmática congénita, no se conocen.

Tipo de parto

Los estudios más recientes apoyan la teoría de que el tipo de parto se asocia con el riesgo de HPPN. De hecho, un trabajo realizado en la Armada de los Estados Unidos reveló que los niños que nacen por cesárea tienen casi 5 veces más riesgo de presentar HPPN, en comparación con los controles semejantes en términos demográficos. Sin embargo, si bien en la investigación se evaluaron casi 12 000 neonatos, solo 20 de ellos presentaron HPPN. En el mismo estudio, la corioamnionitis también aumentó el riesgo de HPPN. En otro estudio, el tipo de parto, la etnia materna (negra o asiática) y el índice de masa corporal alto en las madres fueron otros factores de riesgo de HPPN.

Exposición antenatal a fármacos

La exposición durante la vida fetal a la aspirina incrementa el riesgo de HPPN en 4.9 veces, en tanto que el tratamiento materno durante la gestación con antiinflamatorios no esteroides (AINE) lo aumenta en 6 veces, posiblemente como consecuencia de los efectos que estos fármacos ejercen sobre el metabolismo de las prostaglandinas, involucradas en la permeabilidad del conducto arterioso. La aspirina y los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxano y pueden ocasionar el cierre prematuro del conducto arterioso y el aumento de la presión sanguínea en el lecho pulmonar. En 1972, se creó un modelo de hipertensión pulmonar in utero que consiste en la ligadura quirúrgica del conducto arterioso. En un trabajo, la ligadura del conducto arterioso se asoció con mayor reactividad vascular pulmonar, aumento del músculo liso en la circulación pulmonar y anormalidades fisiopatológicas idénticas a las que acontecen en la HPPN.

Un estudio reciente sugirió un mayor riesgo de HPPN en asociación con la exposición, durante la gestación, a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ISRS, utilizados en la segunda mitad del embarazo, incrementaron el riesgo de HPPN en 6 veces. Sin embargo, los resultados deben interpretarse con cautela, ya que es esencial considerar la depresión materna como un factor importante de confusión. En el trabajo de casos y controles, 14 de los 20 recién nacidos con HPPN habían estado expuestos a ISRS después de la semana 20 de gestación. Se sabe que estos fármacos atraviesan la placenta; en sangre del cordón umbilical se comprueban niveles de 30% a 70% de los correspondientes en sangre materna. Los mecanismos que participan en esta posible asociación todavía no se han identificado; sin embargo, es posible que la expresión exagerada del gen del transportador de 5-HT contribuya en la hipertensión pulmonar hipóxica, mediante los efectos sobre el remodelado vascular. La serotonina ejerce fuertes efectos vasoconstrictores y mitogénicos sobre las células de músculo liso vascular. En un modelo experimental, la infusión de ISRS en la circulación pulmonar fetal se asoció con aumento sostenido de la resistencia vascular pulmonar. En crías de ratas, la exposición a fluoxetina se acompaña de hipertensión pulmonar, remodelado de la vasculatura de los pulmones, hipertrofia del ventrículo derecho, menor oxigenación y mayor mortalidad perinatal.

El tabaquismo durante el embarazo es otro posible factor de riesgo de HPPN, tal vez, mediante la hipoxia fetal. Sin embargo, los estudios epidemiológicos aún no son concluyentes. Por ejemplo, en una investigación no se encontró ninguna asociación entre la exposición fetal al cigarrillo y la incidencia de HPPN; por el contrario, en otro estudio, en el 64.5% de los neonatos con HPPN se detectó un metabolito de la nicotina en sangre del cordón umbilical, en comparación con el 28.2% de los controles.

Factores perinatales

Los trastornos estructurales pulmonares y cardíacos, el estrés fetal, el nacimiento postérmino, la presentación no cefálica, la asfixia, el desprendimiento placentario, la restricción del crecimiento intrauterino, la sepsis posnatal y ciertos factores maternos, tales como el índice de masa corporal, la presencia de asma, diabetes, preeclampsia e infecciones del tracto urinario son algunos de los factores perinatales que aumentan el riesgo de HPPN. No obstante, los mecanismos que participan en cada una de estas situaciones no se han esclarecido.

El líquido amniótico teñido de meconio es un fuerte factor predictivo de riesgo de HPPN; sin embargo, se desconoce si la HPPN es consecuencia de la aspiración directa de meconio o si representa un marcador más del estrés intrauterino. El meconio inactiva al surfactante y ocasiona inflamación pulmonar, hipoxia alveolar y vasoconstricción pulmonar. El meconio en las vías aéreas induce obstrucción, atrapamiento aéreo, distensión pulmonar exagerada y aumento importante de la resistencia vascular. En el período neonatal, el aporte de oxígeno puede incrementar la resistencia vascular pulmonar por medio del estrés oxidativo. El oxígeno inspirado en altas concentraciones puede favorecer las vías de señalización dependientes de la endotelina y reducir la expresión de la ONse. La hiperoxia compromete la vasodilatación pulmonar asociada con la inhalación de ON, probablemente como consecuencia de la mayor actividad de la fosfodiesterasa tipo V. En modelos experimentales de HPPN, se comprobó mayor producción de superóxido; los aniones superóxido se combinan rápidamente con el ON, reducen su biodisponibilidad y dan lugar a la formación de peroxinitritos, posiblemente involucrados en la vasoconstricción y citotoxicidad. En dos estudios, el tratamiento con superóxido dismutasa recombinante humana se asoció con vasodilatación, luego del nacimiento. La enzima restaura la actividad de la ONse en las arterias pulmonares.

Conclusiones

La HPPN sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad perinatal; las dificultades para el tratamiento y la prevención ponen de manifiesto la necesidad de identificar con precisión los factores que incrementan el riesgo de HPPN. En este sentido, sin embargo, el conocimiento es limitado. El parto por cesárea, el índice de masa corporal alto de la madre, la exposición a aspirina, AINE e ISRS durante la gestación y la diabetes materna son factores de riesgo de HPPN. Los recién nacidos con hernia diafragmática congénita también están expuestos a mayor riesgo. Cualquier factor asociado con hipoxia fetal o neonatal puede, en teoría, incrementar el riesgo de HPPN.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Pediatría