La Leptina Favorece el Funcionamiento Cognitivo

• AUTOR : Paz-Filho G, Wong ML y Licinio J
• TITULO ORIGINAL : The Procognitive Effects of Leptin in the Brain and Their Clinical Implications
• CITA : International Journal of Clinical Practice 64(13):1808-1812, Dic 2010
• MICRO : El conocimiento del efecto de la leptina en el cerebro humano y de su papel como biomarcador de neurodegeneración permitirá evaluar su utilidad como terapia de reemplazo en pacientes con trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer.

La leptina es una adipoquina cuyo nivel se asocia con la cantidad de grasa corporal. Contribuye a la regulación de la homeostasis energética, es decir, modula el gasto de energía y el consumo de alimentos. Otras de sus funciones se vinculan con la reproducción, la homeostasis de la glucosa, la inflamación y la formación ósea. Recientemente se halló que tiene funciones cerebrales extrahipotalámicas sobre la neurogénesis, el crecimiento axonal, la sinaptogénesis y la morfología dendrítica, que serían importantes para la formación de las vías hipotalámicas, hipocámpicas y corticales. Asimismo, se identificaron funciones neuroprotectoras ante la citotoxicidad mediada por glutamato y el daño oxidativo, entre otras.

La leptina modula la morfología sináptica de las neuronas hipocámpicas mediante la activación de los receptores NMDA que contienen la subunidad NR2A y de la vía de la MAPK⁄ERK quinasa. Asimismo, es un factor neurogénico que actúa sobre las neuronas hipocámpicas y corticales y favorece el crecimiento axonal. Otros de sus efectos incluyen cambios funcionales y estructurales de las células oligodendrogliales, cambios en la excitabilidad neuronal mediados por canales de potasio hipocámpicos e hipotalámicos y la modulación de la excitabilidad mesolímbica.

Entre los efectos extrahipotalámicos de la leptina observados en seres humanos se informó el aumento de la concentración de sustancia gris en la circunvolución del cíngulo anterior, el lóbulo parietal inferior y el cerebelo. Dichos cambios fueron duraderos y se acompañaron de cambios funcionales en regiones vinculadas con el hambre y la saciedad. Según lo observado en un niño con deficiencia de leptina, la administración de esta adipoquina se asoció con la mejoría de los parámetros antropométricos y metabólicos y del desarrollo neurocognitivo.

De acuerdo con lo antedicho, es posible sugerir que la leptina tiene efectos sobre el estado de ánimo y el funcionamiento cognitivo. Por ejemplo, la infusión de leptina tiene un efecto de tipo antidepresivo mediado por la activación de receptores hipocámpicos. También se halló un efecto ansiolítico en animales sometidos a estrés. En caso de anorexia nerviosa puede verificarse la disminución de los niveles de leptina que se asocia con trastornos somáticos y psicopatológicos, los cuales pueden revertirse al menos parcialmente con la administración de esta adipoquina. Asimismo, la leptina mejoraría los procesos mnésicos y el aprendizaje. Se informó que facilita la conversión de la potenciación hipocámpica a corto plazo en potenciación a largo plazo, una forma de plasticidad sináptica.

En pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) se observó una asociación directa entre la disminución de los niveles de leptina y el deterioro cognitivo. También se halló que los pacientes ancianos con niveles elevados de leptina tienen menos probabilidades de presentar deterioro cognitivo. La asociación entre los niveles elevados de leptina y la baja probabilidad de EA y demencia también se observó en otro estudio, en que además se halló una correlación entre los niveles de leptina y los volúmenes cerebrales totales. Debe considerarse que el efecto protector de la leptina sólo se observó en individuos delgados. Los individuos obesos no tendrían dicho beneficio debido a una resistencia central a la adipoquina.

La regulación del funcionamiento cerebral se vincula al eje adipoinsular, cuyos componentes principales son la insulina y la leptina. De hecho, la relación entre la leptina, la obesidad, la diabetes y la EA se informó en diferentes estudios. Por ejemplo, en el estudio Rotterdam se sugirió un riesgo elevado de demencia en caso de diabetes mellitus tipo 2. En estos pacientes, la resistencia a la insulina y la disminución de los niveles cerebrales de la hormona favorecerían la acumulación de beta amiloide y el deterioro cognitivo. En este caso, el déficit de insulina y la hiperglucemia se asociarían con la disminución de la captación de glucosa en los astrocitos y de la óxido nítrico sintasa neuronal, entre otros procesos. Estos y otros estudios permiten concluir que tanto la leptina como la insulina son factores importantes e interdependientes en la patogenia de la EA.

La obesidad se asocia con una afectación tisular de los lóbulos frontal y occipital, la circunvolución del cíngulo anterior, el hipocampo y el tálamo. También se observó un déficit de sustancia gris en el lóbulo frontal y la circunvolución poscentral y aumento de la sustancia blanca orbitofrontal, entre otros cambios. Estos hallazgos serían consecuencia de la hipercortisolemia, el sedentarismo, la afectación respiratoria, la hipertensión y otros trastornos metabólicos. Como ya se mencionó, el aumento del nivel de leptina observado en caso de obesidad no resulta protector ante la aparición de EA debido a la resistencia a la adipoquina. La leptina no generaría saciedad ni neuroprotección en caso de obesidad.

Es sabido que la leptina tiene efectos extrahipotalámicos que pueden ser más importantes que los efectos vinculados a la modulación de la ingesta. Se informó un efecto protector ante la EA mediado por la disminución de los niveles extracelulares de beta amiloide y de la actividad de la beta secretasa neuronal y por el aumento de la captación y depuración de beta amiloide. Además, al disminuir la acumulación de lípidos intraneuronales, la leptina suprime la amiloidogénesis. Otro de sus efectos es la disminución de la fosforilación de la proteína tau mediante la inhibición de la GSK-3b y de la formación de haces neurofibrilares. Este último efecto, al igual que la inhibición de la formación de beta amiloide, está mediado por la actividad de la proteinquinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK) neuronal. Puede sugerirse que la leptina activa la AMPK neuronal e inhibe la AMPK glial. La acción sobre dicha enzima permite el control de la energía celular y se vincula con procesos cognitivos. Es posible que la leptina esté involucrada en el mantenimiento de la función neural en condiciones de restricción energética. En este caso, el equilibrio entre el nivel de leptina y la actividad de la AMPK sería un determinante del nivel de proliferación o apoptosis neuronal e influiría sobre el desempeño cognitivo.

Es necesario contar con más estudios para conocer el efecto de la leptina en el cerebro humano y confirmar su papel como biomarcador de neurodegeneración. Después podrá evaluarse el papel de la terapia de reemplazo con leptina en pacientes con enfermedades neurodegenerativas como la EA. También sería útil contar con información sobre el efecto de la leptina en órganos diferentes del cerebro. Por último, se destaca la necesidad de realizar otros estudios para evaluar los efectos de la leptina sobre la estructura, la función y el metabolismo cerebral. Así, será posible valorar el papel de la adipoquina en el tratamiento de los pacientes con EA. Los autores concluyen que la activación de las vías que involucran la leptina puede representar una estrategia terapéutica viable para estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Neurología