Eficacia de la Quetiapina y la Norquetiapina en Pacientes con Ansiedad y Depresión

• AUTOR : Altamura AC, Moliterno D, Bareggi SR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Quetiapine and Norquetiapine on Anxiety and Depression in Major Psychoses Using a Pharmacokinetic Approach
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(3):213-219, Mar 2012
• MICRO : La norquetiapina ejerce actividad ansiolítica y antidepresiva.

Introducción

La quetiapina es un antipsicótico atípico que se introdujo en el mercado farmacéutico en 1996. Al principio, todos los antipsicóticos de segunda generación (ASG) se utilizaron para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. En comparación con los antipsicóticos de primera generación (APG), se considera que los ASG producen menos síntomas extrapiramidales (SEP) y discinesia tardía. Asimismo, algunos ASG tienen una ventaja terapéutica en el tratamiento de la esquizofrenia.

Además de la eficacia de los ASG en la esquizofrenia, algunos de estos fármacos son eficaces en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Se publicaron guías de tratamiento basadas en la evidencia, en las cuales se recomienda su uso en los pacientes con manía aguda o con trastorno depresivo mayor (TDM) resistente al tratamiento. La Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó recientemente el uso de quetiapina como monoterapia en el tratamiento de la depresión aguda bipolar.

Los datos obtenidos luego de la comercialización indican que la quetiapina y otros ASG se prescriben con mayor frecuencia para la depresión, la ansiedad y los trastornos del sueño más que en pacientes con trastornos psicóticos primarios. Asimismo, los antipsicóticos atípicos tendrían un comienzo de acción más rápido en la depresión bipolar. La quetiapina se diferencia particularmente de otros antipsicóticos típicos y atípicos por su acción antidepresiva. Su eficacia en el trastorno bipolar y la depresión ha sido demostrada en varios ensayos clínicos.

Múltiples estudios mostraron la eficacia de la quetiapina de liberación prolongada (quetiapina de LP), como monoterapia o en combinación con antidepresivos, en pacientes adultos con TDM. En diciembre de 2009, la FDA aprobó el uso de quetiapina de LP como tratamiento adyuvante en el TDM.

También se comprobó la eficacia y la buena tolerabilidad de una rápida titulación de quetiapina para el tratamiento agudo de la esquizofrenia y la manía aguda. Una dosis diaria de quetiapina de LP parece eficaz en el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar. En otro estudio, se demostró la eficacia y la seguridad de la quetiapina de LP como monoterapia para el tratamiento de la depresión bipolar.

Si bien aún se desconoce el mecanismo por el cual la quetiapina ejerce su actividad antidepresiva, sus metabolitos parecen desempeñar un papel importante. La quetiapina se metaboliza ampliamente; se identificaron por lo menos 20 metabolitos, entre los cuales se destaca la norquetiapina (Nquetiapina). La Nquetiapina es un potente inhibidor de la recaptación de noradrenalina y un agonista parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A, y se estima que es la encargada de la acción antidepresiva de la quetiapina. Este hallazgo diferencia la quetiapina de los otros antipsicóticos atípicos. Además, la estructura química de la quetiapina y la de la Nquetiapina son similares a la de diversos antidepresivos. El efecto antidepresivo de la quetiapina puede estar mediado también por la actividad intracelular, los neurotransmisores, las vías inflamatorias y del estrés oxidativo y el sistema endocrino.

El objetivo del presente estudio fue analizar la relación entre las concentraciones plasmáticas de quetiapina y Nquetiapina y la mejoría clínica, especialmente sobre los síntomas depresivos y de ansiedad.

Pacientes y métodos

En este estudio prospectivo y de observación participaron 41 pacientes ambulatorios (23 hombres, 18 mujeres, > 18 años, edad promedio: 44.10 años) que presentaban diagnóstico de esquizofrenia, trastorno de personalidad o depresión bipolar según los criterios de la cuarta edición, texto revisado, del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR). Todos los pacientes fueron evaluados luego de una fase aguda de la enfermedad; 8 de ellos tenían trastorno de la personalidad borderline (6 hombres, 2 mujeres), 17 presentaban esquizofrenia (15 hombres, 2 mujeres) y 16, depresión bipolar (3 hombres, 13 mujeres).

Los pacientes recibieron dosis de entre 50 y 800 mg/día de quetiapina durante 3 meses. El fármaco fue titulado entre 4 y 6 días. De los pacientes bipolares, 3 recibían litio en dosis de entre 600 y 900 mg/día y 1 estaba en tratamiento con 1 000 mg de ácido valproico desde hacía por lo menos 6 meses. No se administraron otros fármacos, excepto benzodiazepinas en casos de extrema necesidad.

Todos los pacientes fueron evaluados clínicamente al comienzo del estudio (T0), a los 15 días (T1) y a los 3 meses (T2) con la Brief Psychiatry Rating Scale (BPRS). Las dimensiones de ansiedad y depresión se evaluaron con los puntos 1, 2 y 6 (molestia somática, ansiedad y tensión) y los puntos 5, 9 y 13 (sentimientos de culpa, ánimo depresivo y bradicinesia), respectivamente.

Se determinaron las concentraciones plasmáticas de quetiapina y Nquetiapina en T2 utilizando una versión modificada de la espectroscopia de masa, con la clozapina como patrón interno. Los tiempos de retención para la Nquetiapina, la quetiapina y la clozapina fueron de 4.2, 4.9 y 6.7 minutos, en ese orden. Los resultados se analizaron mediante estadísticas descriptivas, concentraciones plasmáticas de quetiapina y Nquetiapina, y por la mejoría clínica.

Resultados

Una vez finalizado el estudio, la desviación estándar (DE) promedio del puntaje total de la BPRS había mejorado significativamente: T0, 42.75 ± 9.30; T1, 31.58 ± 10.42 (p < 0.001); T2, 30.39 ± 9.55 (p < 0.001). Lo mismo ocurrió con los puntajes de las dimensiones de ansiedad: T0, 7.27 ± 2.97; T1, 4.57 ± 2.01 (p < 0.01); T2, 3.42 ± 1.21 (p < 0.01) y depresión: T0, 6.27 ± 3.08; T1, 4.90 ± 1.89; T2, 4.21 ± 1.75 (p = 0.02).

Todos los pacientes presentaron una mejoría significativa en comparación con el T0, en los puntajes de ansiedad en T1 y de depresión en T2. En los tres subgrupos se verificó el alivio de los síntomas de ansiedad, aunque sólo en el grupo con depresión bipolar mejoró significativamente la sintomatología depresiva.

Se encontró una relación estadísticamente significativa entre la dosis de quetiapina (mg/kg) y la concentración plasmática del fármaco, no así entre la concentración de quetiapina y la edad, el inicio de la enfermedad o la duración de ésta.

Se halló una correlación lineal negativa (p = 0.031) entre el índice de Nquetiapina/quetiapina y el puntaje sobre la ansiedad en todos los pacientes en T2. Sólo los pacientes bipolares tuvieron una relación curvilínea (p = 0.003) entre el índice de Nquetiapina/quetiapina y el alivio de los síntomas depresivos en T2. Los investigadores aclaran que el índice Nquetiapina/quetiapina no está relacionado con la edad, el sexo o la duración de la enfermedad.

Las terapias asociadas no afectaron de manera significativa las concentraciones plasmáticas de quetiapina o Nquetiapina ni el índice Nquetiapina/quetiapina. Tampoco se detectaron cambios importantes en relación con el peso corporal en ningún grupo.

El tratamiento con quetiapina fue bien tolerado; los pacientes no presentaron SEP, anticolinérgicos u otros efectos adversos de importancia. No se detectó relación alguna entre la concentración plasmática de quetiapina o Nquetiapina y la aparición de efectos adversos.

Discusión

La quetiapina parece eficaz en el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos y bipolares, no sólo en relación con los aspectos psicopatológicos del cuadro, sino también con los síntomas de ansiedad, especialmente los de depresión. Se comprobaron mejorías en la ansiedad en todos los subgrupos, mientras que los síntomas depresivos se redujeron significativamente sólo en los enfermos bipolares. Es decir, la mejoría se observó sólo en los pacientes con trastornos del estado de ánimo, lo que parece indicar un efecto antidepresivo real del fármaco. Por otro lado, la latencia del efecto ansiolítico fue menor que la del efecto antidepresivo.

La correlación lineal entre el índice de Nquetiapina/quetiapina y la ansiedad en todos los pacientes demostró un efecto directo pero no específico del fármaco.

Se encontró una relación curvilínea entre el índice de Nquetiapina/quetiapina y el alivio de los síntomas depresivos, pero sólo en los pacientes bipolares. Esto demostraría que la quetiapina tiene un efecto antidepresivo específico, que parecería estar relacionado con su metabolito principal, la Nquetiapina. Si bien el mecanismo por el cual este fármaco ejerce un efecto antidepresivo es aún dudoso, los metabolitos parecen cumplir un papel importante en esa acción. Este descubrimiento diferencia la quetiapina de los otros antipsicóticos.

Asimismo, hubo una relación significativa entre la dosis de quetiapina (mg/kg) y sus concentraciones plasmáticas, lo que autoriza a considerar que una dosis intermedia de quetiapina puede tener una acción antidepresiva. Se sugiere una dosis diaria de 50 mg a 300 mg de quetiapina en los casos de depresión mayor y de 300 mg de quetiapina de LP en la depresión bipolar.

Las concentraciones plasmáticas de quetiapina no se correlacionaron con la edad, el inicio de la enfermedad o la duración de ésta. En cuanto a la seguridad del fármaco, no se produjeron cambios significativos en el peso, SEP o anticolinérgicos u otros efectos adversos de importancia.

Las limitaciones del estudio fueron la cantidad pequeña de participantes incluidos, la población no homogénea de pacientes, la evaluación de éstos en el período de remisión de los síntomas agudos y que los síntomas de depresión y ansiedad fueron solamente evaluados con la BPRS. Además, el estudio no fue ciego ni controlado con placebo y no se utilizó un comparador activo. Por otro lado, fue el primer estudio que evaluó la acción antidepresiva de la Nquetiapina en una población psiquiátrica desde el punto de vista de la farmacocinética.

Conclusión

Los resultados confirmaron la eficacia de la quetiapina como tratamiento coadyuvante de los síntomas de ansiedad y depresión. También se demostró que la Nquetiapina tiene una actividad sobre la ansiedad y especialmente sobre los síntomas depresivos. Esto último se debe a la relación encontrada entre las concentraciones plasmáticas de Nquetiapina y la eficacia clínica demostrada sólo en los pacientes con depresión bipolar. Los autores aclaran que estos resultados deben ser confirmados en estudios con mayor cantidad de pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría