Beneficios de los Moduladores Glutamatérgicos en Pacientes con Esquizofrenia

• AUTOR : Singh S, Singh V
• TITULO ORIGINAL : Meta-Analysis of the Efficacy of Adjunctive NMDA Receptor Modulators in Chronic Schizophrenia
• CITA : CNS Drugs 25(10):859-885, 2011
• MICRO : El sistema glutamatérgico se encuentra implicado en la fisiopatología de la esquizofrenia. En coincidencia, la administración de moduladores de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) como complemento del tratamiento antipsicótico puede brindar beneficios sintomáticos. 

Introducción y objetivos

El neurotransmisor excitatorio glutamato ejerce su acción a través de receptores ionotrópicos y metabolotrópicos. Los subtipos de receptores ionotrópicos se denominan N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA y kainato y su estimulación es seguida por un influjo de sodio y calcio. Para ser activados, los receptores glutamatérgicos ionotrópicos requieren la presencia de glicina, un neurotransmisor que actúa mediante la unión a receptores específicos. La glicina es un coagonista necesario para la activación de los receptores glutamatérgicos por parte del glutamato. Este aminoácido modulatorio tiene un efecto excitatorio como coagonista de los receptores NMDA, pero es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central. Tanto la glicina como la D-serina y la D-alanina son agonistas completos de los receptores de glicina. En cambio, la D-cicloserina es agonista en dosis bajas, y antagonista, en dosis altas.

En 1987, se propuso la posible existencia de una disfunción de los receptores NMDA asociada con la esquizofrenia. Luego, pudo apreciarse el potencial terapéutico de los agonistas del NMDA. El antagonismo del NMDA genera un aumento de la actividad del sistema dopaminérgico estriatal que se acompaña de síntomas psicóticos positivos. No obstante, también pueden observarse síntomas positivos en pacientes con bloqueo D2 completo, lo cual indica que la psicosis no es mediada por la hiperactividad dopaminérgica en forma exclusiva. De hecho, se propuso que la desregulación de los receptores del NMDA también está implicada en la etiología de la esquizofrenia. Los cambios genéticos que provocan un déficit de glutatión, el principal antioxidante cerebral, también se asociarían con la aparición de esquizofrenia. A su vez, la síntesis de glutatión depende de la disponibilidad de glutamato, cisteína y glicina en los astrocitos. Según lo informado, la psicosis anfetamínica se asocia con la producción de estrés oxidativo, el cual genera muerte celular y afecta la señalización celular y el funcionamiento del sistema redox.

Dada la hipoactividad glutamatérgica propuesta para la esquizofrenia, la administración de moduladores de los receptores del NMDA podría tener un efecto terapéutico al disminuir la liberación excesiva de glutamato. Existen estudios clínicos sobre el empleo de D-alanina, D-cicloserina, D-serina, glicina y sarcosina como complemento del tratamiento antipsicótico en pacientes esquizofrénicos. La memantina es un agonista del NMDA que también fue estudiado para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. De todos modos, no se obtuvieron resultados concluyentes sobre la utilidad de las sustancias glutamatérgicas en pacientes con esquizofrenia.

El presente metanálisis se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre la eficacia de los moduladores de los receptores del NMDA empleados como complemento del tratamiento antipsicótico en pacientes esquizofrénicos crónicos. Dicha eficacia fue valorada en términos de sintomatología negativa, positiva y total en pacientes con esquizofrenia crónica. Además, se evaluó la respuesta diferencial ante el tratamiento con clozapina u otros antipsicóticos.

Métodos

Se incluyeron 29 estudios aleatorizados, a doble ciego, y controlados con placebo, sobre el empleo de moduladores de los receptores de NMDA en pacientes esquizofrénicos crónicos. Las bases de datos consultadas fueron PubMed, Cochrane Library, EMBASE, CINAHL y PsycINFO. Las escalas de evaluación aplicadas en los estudios incluidos fueron la Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS-N) y la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS-N).

Resultados

En los estudios realizados se evaluaron 1253 pacientes con una media de 31 a 52 años. La edad de inicio de la enfermedad osciló entre 12 y 24 años, en tanto que la media de la duración de la enfermedad fue de 9 a 28 años. En general, los pacientes presentaban esquizofrenia crónica resistente al tratamiento. Los estudios duraron entre 4 y 28 semanas. Los moduladores de los receptores del NMDA evaluados fueron D-serina, sarcosina, N-acetilcisteína (NAC), D-cicloserina, glicina, CX516, D-alanina y memantina.

La administración de los moduladores de los receptores de NMDA registró un efecto general pequeño, pero significativo desde el punto de vista estadístico al considerar los síntomas negativos. El análisis de cada fármaco por separado indicó resultados estadísticamente significativos para la D-serina y la NAC. En cuanto a los síntomas positivos, los efectos no resultaron estadísticamente significativos. Por el contrario, al analizar los síntomas en general, se observaron resultados estadísticamente significativos para los moduladores de los receptores de NMDA como grupo y para la D-serina, la glicina, la sarcosina y la NAC en forma individual.

Los beneficios de los moduladores de los receptores del NMDA para el tratamiento de los síntomas negativos fueron más acentuados en pacientes con puntajes elevados correspondientes a los síntomas positivos y puntajes más bajos correspondientes a los síntomas negativos. En general, no se observaron diferencias de eficacia ante el empleo de moduladores de los receptores de NMDA en pacientes tratados con clozapina o con otros antipsicóticos. No obstante, los pacientes no tratados con clozapina presentaron resultados estadísticamente significativos ante la administración de sarcosina y glicina para el tratamiento de los síntomas negativos y positivos, respectivamente. La administración de glicina en combinación con antipsicóticos diferentes de la clozapina alivió los síntomas positivos. En cambio, cuando los pacientes recibieron glicina en combinación con clozapina, se observó un empeoramiento de dichos síntomas. En cuanto a la memantina, su empleo combinado con la clozapina disminuyó los síntomas negativos y la sintomatología en general.

El análisis de la sintomatología negativa mediante la PANSS (PANSS-N) indicó un beneficio terapéutico al considerar el empleo de moduladores de los receptores de NMDA en general. En cambio, la aplicación de la SANS no arrojó los mismos resultados. Mientras que la SANS indicó un efecto terapéutico ante la administración de sarcosina, la PANSS-N no mostró el mismo beneficio. No se encontraron patrones de respuesta específicos para los síntomas positivos. En cuanto a los síntomas en general, la aplicación de la BPRS no indicó beneficios ante el tratamiento complementario con moduladores del NMDA, en tanto que la PANSS demostró resultados favorables. Esta última escala también permitió apreciar los beneficios de la D-alanina, la NAC y la sarcosina. Es decir, las escalas aplicadas influyeron sobre los resultados obtenidos.

Discusión

Los resultados obtenidos indicaron un alivio significativo tanto de la sintomatología negativa como global desde el punto de vista clínico y estadístico ante la administración complementaria de moduladores de los receptores de NMDA. En cambio, dichas sustancias no tuvieron un efecto significativo sobre los síntomas positivos. Los autores señalan que la superposición entre los síntomas positivos y negativos fue parcial, lo cual indica que constituyen factores independientes. En coincidencia, la disminución parcial de los síntomas negativos en pacientes que cursan un episodio psicótico agudo no puede ser concebida como un predictor pronóstico de mejoría en general.

El tratamiento con D-serina en combinación con antipsicóticos se asoció con un alivio moderado de los síntomas negativos y de la sintomatología en general. Este hallazgo coincidió con lo informado en un estudio abierto reciente. En cuanto a la glicina y la sarcosina, su empleo tuvo una eficacia moderada únicamente al considerar la totalidad de los síntomas.

La realización de un análisis de sensibilidad permitió apreciar las diferencias de respuesta ante el empleo de moduladores de los receptores NMDA en combinación con clozapina o con antipsicóticos diferentes de la clozapina. Dado que la clozapina es el antipsicótico más eficaz, es esperable que el agregado de un agente en forma complementaria no brinde beneficios adicionales significativos. Dicha suposición coincide con lo observado en el presente estudio.

Los resultados obtenidos indicaron que el agregado de glicina al tratamiento con clozapina puede empeorar los síntomas positivos. En cambio, la administración de glicina en combinación con antipsicóticos diferentes de la clozapina resultó beneficiosa para el tratamiento de los síntomas positivos y de los otros síntomas en general. Asimismo, la D-serina, la NAC y la sarcosina tuvieron efectos favorables al considerar los síntomas negativos y los síntomas en general. Puede sugerirse que la clozapina y el resto de los antipsicóticos difieren en cuanto a la respuesta vinculada con la activación de los sitios de respuesta a la glicina. El agregado de memantina al tratamiento antipsicótico tuvo un efecto no significativo desde el punto de vista estadístico. No obstante, la combinación de memantina con clozapina se asoció con un efecto significativo sobre los síntomas en general y al considerar el subgrupo de síntomas negativos. A la hora de analizar este hallazgo, debe tenerse en cuenta que la cantidad de pacientes tratados con clozapina fue escasa.

Los autores sugieren que la administración de D-serina, NAC y sarcosina como complemento del tratamiento con antipsicóticos diferentes de la clozapina en pacientes con esquizofrenia crónica resulta beneficiosa para tratar los síntomas generales y los negativos. En cuanto a la glicina, su empleo complementario resultó beneficioso para tratar los síntomas positivos y los síntomas generales.

Entre las limitaciones del presente análisis, se destaca la inclusión de una población escasa de pacientes. Es necesario contar con estudios que permitan evaluar con profundidad la seguridad del tratamiento con moduladores de los receptores del NMDA. Asimismo, podría ser útil efectuar estudios adicionales que permitan conocer los beneficios de otros moduladores de los receptores del NMDA.

Conclusión

Los moduladores de los receptores del NMDA pueden favorecer el alivio sintomático al considerar la sintomatología negativa y global en pacientes esquizofrénicos. Cuanto más graves son los síntomas negativos en comparación con los positivos al iniciar el tratamiento con moduladores de los receptores del NMDA, mejor será la respuesta a estos. La D-serina, la NAC y la sarcosina disminuirían tanto la sintomatología general como los síntomas negativos al ser administradas junto con antipsicóticos diferentes de la clozapina. En cambio, la glicina favorecería el alivio de los síntomas positivos y de la sintomatología general. Por este motivo, se recomienda no administrar glicina en combinación con clozapina. Es decir, los beneficios del tratamiento con moduladores del NMDA difieren según se combinen con antipsicóticos diferentes de la clozapina o con clozapina. La memantina brindó un beneficio terapéutico, aunque es necesario contar con estudios efectuados en más pacientes que permitan obtener resultados concluyentes. Los autores concluyen que la aparición de síntomas en pacientes con esquizofrenia se vincula con una desregulación de los receptores del NMDA.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría