Describen la Utilidad de la Quetiapina de Liberación Prolongada en los Pacientes con Manía Aguda

• AUTOR : Cutler AJ, Datto C, Darko D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Extended-Release Quetiapine as Monotherapy for the Treatment of Adults with Acute Mania: A Randomized, Double-Blind, 3-Week Trial
• CITA : Clinical Therapeutics 33(11):1643-1658, Nov 2011
• MICRO : La monoterapia con quetiapina de liberación prolongada, en dosis de 400 mg a 800 mg, es eficaz y segura en los enfermos con trastorno bipolar tipo I con episodios de manía o mixtos.

Introducción

La prevalencia del trastorno bipolar (TBP) en el curso de la vida se ha estimado en 3.7%; 1% para el TBP tipo I y 1.1% para el TBP tipo II. La enfermedad se asocia con consecuencias muy desfavorables y se caracteriza por su evolución crónica y recidivante, motivos por los cuales los enfermos requieren tratamiento de por vida. Los pacientes con TBP presentan, en forma alternada, períodos de manía y depresión; sin embargo, estos últimos suelen ser los que predominan en frecuencia. La manía, aunque menos frecuente y por lo general de menor duración, compromete significativamente el funcionamiento normal de los pacientes. Es frecuente que en estos períodos los enfermos deban ser internados. El TBP también compromete sustancialmente la vida de los familiares de los pacientes afectados. Por estos motivos, es importante que los tratamientos indicados actúen rápidamente; en este contexto, los fármacos más comúnmente utilizados incluyen el litio, el valproato de sodio, la carbamazepina o los agentes antipsicóticos.

La quetiapina es un antipsicótico atípico; en diversos estudios aleatorizados y controlados, la quetiapina de liberación inmediata (Q-LI) fue eficaz en los enfermos con manía bipolar aguda (administrada dos veces por día), en los pacientes con depresión bipolar (una única dosis por día) y como terapia de mantenimiento en el TBP. En los estudios de farmacocinética, la quetiapina de liberación prolongada (Q-LP), administrada una vez por día, se asoció con la misma exposición (área bajo la curva) que la Q-LI, administrada dos veces por día, en la misma dosis. Sin embargo, la posibilidad de terapia con una sola dosis diaria mejora la adhesión y permite un ajuste más rápido de la dosis, en comparación con la administración de dos tomas por día.

La Q-LP, una vez por día, ha sido aprobada en los EE.UU. para el tratamiento de los episodios agudos de manía o mixtos en los enfermos con TBP tipo I, como monoterapia o en combinación con litio o valproato de sodio, en la depresión aguda bipolar y como tratamiento de mantenimiento, en combinación con litio o valproato, en el TBP tipo I. En Europa, por otra parte, la Q-LP se utiliza en los episodios agudos de manía y depresión del TBP y para prevenir las recidivas.

En el presente estudio de fase III, diseñado según las recomendaciones de la Food and Drug Administration de los EE.UU., los autores evaluaron la eficacia y la tolerabilidad de la Q-LP como monoterapia en una única toma diaria, respecto del placebo, en enfermos con TBP I con episodios agudos de manía o mixtos.

Pacientes y métodos

La investigación, de 3 semanas, aleatorizada, de grupos paralelos, a doble ciego y controlada con placebo analizó la eficacia y el perfil de seguridad de la Q-LP en comparación con placebo, en pacientes con TBP tipo I, reclutados entre 2006 y 2007. El estudio se llevó a cabo en 50 centros de los EE.UU.

Los pacientes incluidos debían tener entre 18 y 65 años y diagnóstico clínico de TBP tipo I, según los criterios de la cuarta edición, texto revisado, del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR). El episodio más reciente de manía o mixto debió ser confirmado con la Structured Clinical Interview for DSM-IV; además, fue requisito que los enfermos tuvieran antecedentes de 1 o más episodios de manía en el transcurso de los 5 años previos al episodio índice. Los pacientes con antecedente de ciclos rápidamente alternantes pudieron ser incluidos siempre y cuando hubieran presentado 8 episodios o menos en los últimos 12 meses. Asimismo, al momento del reclutamiento, los participantes debían tener un puntaje total de 20 o más alto en la Young Mania Rating Scale (YMRS) y 4 puntos o más en 2 de las secciones principales de manía de la YMRS (irritabilidad, habla, contenido del pensamiento y comportamiento disociado o agresivo [secciones 5, 6, 8 y 9, respectivamente) y 4 puntos o más en la Clinical Global Impression-Bipolar Severity of Illness (CGI-BP-S), un valor que indica enfermedad moderada.

La fase de reclutamiento se prolongó por 35 días e incluyó una primera etapa de rastreo de 7 días, seguida de una fase sin tratamiento de hasta 28 días. Durante ellas, los enfermos fueron internados según la decisión del profesional. Posteriormente, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a recibir placebo o Q-LP durante 3 semanas. Los enfermos del grupo de tratamiento activo recibieron Q-LP en dosis de 300 mg el primer día, 600 mg una vez por día al segundo día y, posteriormente, 400 mg, 600 mg u 800 mg diarios, según la eficacia y la tolerabilidad. Los participantes fueron controlados en los días 1, 4, 8, 15 y 22 (primer día después de la administración de Q-LP). Los pacientes debieron permanecer internados desde el primer día y como mínimo hasta el cuarto día del tratamiento.

El criterio principal de valoración fue la modificación del puntaje total de la YMRS, desde el inicio hasta la tercera semana. Los índices de respuesta (porcentaje de pacientes con 50% o más de reducción en la YMRS), los índices de remisión (proporción de enfermos con puntaje total de la YMRS de 12 o menos), los cambios en la CGI-BP-S y el puntaje de la CGI-BP-Change (CGI-BP-C) en la última visita, las modificaciones en los puntajes totales de la YMRS y en secciones específicas de la YMRS y los cambios en el puntaje total de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) fueron criterios secundarios de análisis.

Los efectos adversos se clasificaron según el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA); se prestó especial atención a la aparición de somnolencia, letargo, pereza y sedación. También se consideraron los posibles efectos extrapiramidales mediante la Simpson-Angus Scale (SAS, en los días 1 y 22) y la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). El riesgo de suicidio se valoró con el sistema propuesto por la Columbia University. Se evaluaron los efectos adversos clínicos, electrocardiográficos y bioquímicos, especialmente los cambios en el peso, en el índice de masa corporal, en el control de la glucemia y en los niveles de lípidos.

Los análisis estadísticos se realizaron en la población por intención de tratar (ITT), que incluyó todos los enfermos que recibieron al menos una dosis de Q-LP y para quienes se dispuso de una valoración de la YMRS, como mínimo, después de las evaluaciones basales. El criterio principal de eficacia se analizó con el método de arrastre según los datos de la última observación (last observation carried forward). Las modificaciones en los parámetros considerados, respecto de los valores basales, se analizaron en ambos grupos con modelos ANCOVA. Las variables secundarias de análisis se compararon con modelos lineales mixtos, modelos logísticos y pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel.

Resultados

En total, 316 de los 459 enfermos reclutados fueron asignados a tratamiento con Q-LP (n = 155) o placebo (n = 161). La población para el análisis de seguridad estuvo integrada por 311 pacientes (n = 151 y 160, en el mismo orden), en tanto que la ITT incluyó 149 y 159 sujetos, respectivamente. El 71.8% de los enfermos (111 asignados a Q-LP y 116 pacientes del grupo placebo) completó el protocolo. Aproximadamente el 99% de los participantes de ambos grupos consumió el 70% o más de los comprimidos administrados. La dosis promedio de Q-LP fue de 603.8 mg.

Las características clínicas y demográficas basales fueron semejantes en los dos grupos; asimismo, el porcentaje de enfermos con episodios exclusivos de manía fue similar en ambos grupos. El 30.2% y 32.7% de los pacientes asignados a Q-LP y placebo, respectivamente, habían presentado 4 a 8 episodios de cambio del estado de ánimo en los últimos 12 meses. En el mismo orden, el 41.3% y el 49.1% de los sujetos habían recibido benzodiazepinas con anterioridad y el 25.2% y 21.7%, respectivamente, fueron tratados con fármacos relacionados con las benzodiazepinas. En cambio, más pacientes asignados a tratamiento con Q-LP habían utilizado antipsicóticos (9% respecto de 5% en el grupo placebo), antidepresivos (9.7% y 6.8%, en el mismo orden) o antiepilépticos (19.4% y 16.1%, respectivamente).

Los puntajes basales promedio de la YMRS fueron semejantes en los dos grupos (28.8 puntos en el grupo de tratamiento activo y 28.4 puntos en el grupo control). El tratamiento con Q-LP en una única dosis diaria de 400 mg a 800 mg se asoció con mejoras significativamente mayores del puntaje de la YMRS, en comparación con el placebo (cambio de la media de los cuadrados mínimos [CMCM] de -14.34 en los sujetos asignados a Q-LP y de -10.52 en el grupo placebo; p < 0.001). La diferencia fue evidente a partir del cuarto día de terapia (p < 0.001) y se mantuvo durante todo el estudio. La administración de Q-LP también se acompañó de mejorías más importantes de las secciones 5, 6 y 8 de la YMRS (p < 0.05 en todos los casos).

El porcentaje de enfermos que reunió los criterios de respuesta (50% o más de reducción en el puntaje de la YMRS) en la primera semana fue de 38.5% en el grupo de tratamiento activo y de 23.9% en el grupo control (p < 0.01). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en la semana 2 (43.2% respecto de 36.5% en el mismo orden; p = 0.212). La diferencia, en cambio, fue importante al final del estudio (semana 3: 55% en el grupo de tratamiento activo y 33.3% en el grupo control; p < 0.001). El porcentaje de pacientes con remisión (YMRS de 12 puntos o menos) fue significativamente más alto en el grupo de tratamiento activo respecto del grupo placebo (28.4% respecto de 18.2% en la primera semana; p < 0.05 y 41.6% respecto de 27.7%; p < 0.01 al final del estudio). En cambio, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en la segunda semana (35.1% y 30.2%, respectivamente; p = 0.275).

Entre los enfermos que presentaban únicamente episodios de manía, la Q-LP se asoció con mejorías significativamente superiores al placebo en el puntaje total de la YMRS (CMCM de -16.34 en el grupo de tratamiento activo y de -11.32 en el grupo placebo; p < 0.001). Para los pacientes con episodios mixtos, la diferencia entre los grupos no fue significativa (-13.79 en el grupo de tratamiento activo y -11.45 en el grupo control; p = 0.107). En los pacientes sin enfermedad de curso rápidamente alternante, el puntaje total de la YMRS mejoró significativamente con la Q-LP (-16 puntos en comparación con -11.1 puntos en el grupo control; p < 0.001). En los sujetos con enfermedad rápidamente alternante, las diferencias entre los grupos no fueron significativas (-14.1 y -12.3 puntos, respectivamente; p = 0.056).

La Q-LP mejoró significativamente más el puntaje de la CGI-BP-S, respecto del placebo (p < 0.001); la mejoría se comprobó a partir del cuarto día de tratamiento (p < 0.001) y se mantuvo durante toda la investigación. El mismo fenómeno se comprobó al analizar la CGI-BP-C, con excepción de la evaluación del día 15 (p = 0.058). En todas las visitas, el porcentaje de enfermos con mejoría importante o muy importante en la CGI-BP-C fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento activo (p < 0.001 en todos los casos).

Los puntajes basales de la MADRS fueron de 14.3 en el grupo de tratamiento activo y de 14.6 en el grupo placebo. Los enfermos que recibieron Q-LP presentaron una mejoría significativamente mayor en la MADRS, respecto de los tratados con placebo, a partir del cuarto día (-4.36 puntos en comparación con -3.24 puntos; p < 0.05). La diferencia se mantuvo durante todo el estudio (CMCM: -4.36 en el grupo de tratamiento activo y -1.94 en el grupo placebo; p < 0.005). La diferencia significativa entre los grupos, sin embargo, se comprobó en el subgrupo de pacientes con manía (CMCM en el grupo de tratamiento activo respecto del grupo placebo de -2.42 puntos; p = 0.005) pero no en los pacientes con síntomas mixtos (p = 0.188).

El 28.4% de los enfermos asignados a Q-LP y el 28% de los pacientes del grupo placebo interrumpieron la investigación en forma prematura. Los índices de abandono temprano por efectos adversos fueron más altos en los pacientes del grupo placebo (7.5%) en comparación con 2.6% en el grupo de tratamiento activo. Todos los efectos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Se constataron efectos adversos gastrointestinales y del sistema nervioso en el 65.6% y 45% de los pacientes, respectivamente. Las manifestaciones secundarias más frecuentes entre los sujetos asignados a Q-LP fueron la sedación (34.4%), la sequedad de la boca (33.8%) y la somnolencia (16.6%), en tanto que los efectos adversos más comunes en el grupo placebo fueron las cefaleas (13.8%), la sedación (7.5%) y la sequedad bucal (6.9%). Los mareos fueron más frecuentes entre los enfermos tratados con Q-LP respecto de los sujetos del grupo placebo (9.9% y 4.4%, respectivamente). La frecuencia de efectos adversos graves fue inferior en el grupo de tratamiento activo (4%) en comparación con el grupo placebo (8.1%). La mayoría de ellos se relacionó con el agravamiento de la enfermedad, es decir, manía, ideación suicida e intentos suicidas. Un enfermo de cada grupo ingirió intencionalmente una sobredosis. Dos pacientes del grupo de tratamiento activo presentaron trastorno psicótico y neuritis vestibular (1 en cada caso).

La incidencia de efectos adversos fue baja en los primeros 3 días de tratamiento (período durante el cual los enfermos estuvieron internados y en el cual se efectuó el ajuste de la dosis). Ningún paciente asignado a Q-LP interrumpió el protocolo en el transcurso de los primeros 7 días por efectos adversos.

El 53.6% de los enfermos asignados a Q-LP y el 12.5% de los pacientes del grupo placebo presentaron manifestaciones secundarias relacionadas con la somnolencia. Un enfermo tratado con Q-LP presentó somnolencia grave. El 6.6% de los enfermos asignados a Q-LP en comparación con el 3.8% de los sujetos del grupo placebo presentaron manifestaciones posiblemente extrapiramidales. El número de enfermos con acatisia fue escaso en ambos grupos. Entre la primera y la tercera semanas, el 1.6% a 2.2% de los enfermos tratados con Q-LP utilizaron fármacos anticolinérgicos. Los porcentajes en el grupo placebo fueron de 2.1% a 2.4%.

Un menor porcentaje de enfermos del grupo de tratamiento activo, respecto del grupo control, reunió los criterios de depresión (MADRS igual o mayor de 18 puntos). No se registraron diferencias significativas entre los grupos en la frecuencia de ideación suicida o intentos suicidas. El 4.7% y 10.1% de los pacientes de los grupos de tratamiento activo y control, respectivamente, presentaron aumentos de la presión arterial; la incidencia de hipotensión ortostática fue baja en los dos grupos. Durante el tratamiento, el peso aumentó en 1.3 kg en los enfermos tratados con Q-LP y en 0.1 kg en los sujetos del grupo control; se comprobaron incrementos del peso de 7% o más en el 5.1% de los enfermos tratados con Q-LP en comparación con 0% en el grupo control. En el grupo de tratamiento activo también se observaron diferencias más importantes, respecto del grupo placebo, en las concentraciones de glucemia, insulinemia y hemoglobina glucosilada, independientemente de la presencia o ausencia de factores de riesgo de diabetes. Las modificaciones en el perfil de lípidos y en los niveles de la prolactina fueron más pronunciadas en los enfermos del grupo de tratamiento activo.

Discusión

En el presente estudio, la monoterapia con Q-LP en dosis de 400 mg a 800 mg diarios fue superior al placebo para el tratamiento de los episodios de manía o mixtos, en los enfermos con TBP tipo I. La mejoría se observó a partir del cuarto día de terapia.

El tratamiento de la depresión, en los enfermos con TBP, es particularmente desafiante; de hecho, los síntomas depresivos son una causa importante de suicidio. En general, la Q-LP fue más eficaz que el placebo en el alivio de la depresión, a juzgar por los resultados de la MADRS.

El tratamiento por lo general fue bien tolerado. Los efectos adversos observados coinciden con los que se presentan en los enfermos tratados con Q-LI. Específicamente, las manifestaciones extrapiramidales fueron poco frecuentes y no motivaron la interrupción del protocolo. La mayoría de los enfermos no presentó cambios en las escalas BARS y SAS; además, la cantidad de pacientes que utilizó fármacos anticolinérgicos fue similar en los dos grupos. La Q-LP, sin embargo, se asoció más frecuentemente que el placebo con somnolencia y mareos. El aumento de peso, aunque un efecto adverso grave, tampoco motivó la interrupción del tratamiento. Los pacientes del grupo de tratamiento activo también presentaron, con mayor frecuencia, alteraciones metabólicas, como aumento de los niveles del colesterol, de la glucemia y de los triglicéridos, independientemente del riesgo basal de diabetes.

Conclusiones

El presente estudio de 3 semanas sugirió que la Q-LP, administrada una vez por día, es eficaz para el tratamiento de los enfermos con episodios agudos de manía o mixtos. La terapia en general fue bien tolerada.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría