Avances en la Fisiopatología y el Tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Chopra S, Badyal D, Cherian D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pulmonary Arterial Hypertension: Advances in Pathophysiology and Management
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 44(1):4-11, Feb 2012
• MICRO : La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad heterogénea, caracterizada por obstrucción vascular, aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar e insuficiencia del ventrículo derecho; puede ser idiopática o secundaria a múltiples trastornos. El tratamiento es complejo, especialmente en países en vías de desarrollo, como consecuencia de los escasos recursos destinados a la salud pública.

Introducción

La presión media en la arteria pulmonar ≥ 25 mm Hg y la presión de enclavamiento capilar pulmonar ≤ 15 mm Hg son los trastornos hemodinámicos valorados con el cateterismo del corazón derecho que definen la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La HAP puede ser idiopática (HAPI) o secundaria a una amplia variedad de enfermedades y factores, entre ellos, la exposición a ciertos fármacos y toxinas, la hipertensión portal, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las enfermedades del tejido conectivo y la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Su prevalencia en los países en vías de desarrollo es difícil de determinar.

Situación actual en la India y en otros países en vías de desarrollo

En la India, la frecuencia de enfermedad cardiovascular -secundaria a diabetes, hipertensión arterial y arteriosclerosis- es cada vez mayor. Dado que representa la principal causa de morbimortalidad, gran parte de los recursos económicos están destinados a su prevención y tratamiento; en este contexto, la HAP no suele recibir la atención necesaria. Sin embargo, aunque su etiología es muy variada, todas las causas asociadas a ella son mucho más frecuentes en los países en vías de desarrollo que en el mundo occidental.

Diversos factores geográficos, económicos, socioculturales y étnicos complican las estimaciones correctas de prevalencia; la disparidad de atención en los diferentes niveles socioeconómicos también contribuye a la dificultad para conocer la verdadera frecuencia de la enfermedad, y especialmente de la HAPI, en estos ámbitos. Asimismo, en los registros sólo suele incluirse un porcentaje de pacientes no representativo de la totalidad de enfermos con HAP.

Si bien no se dispone de estimaciones precisas sobre la prevalencia de la HAPI en la India, si se extrapolan los datos obtenidos en las poblaciones occidentales, la frecuencia es considerable (1 a 4 por millón de habitantes por año).

Las cardiopatías congénitas no corregidas representan una causa importante de HAP en los países en vías de desarrollo. Los estudios de población en niños escolares mostraron una prevalencia aproximada de 4 por 1 000. La hipertensión portal, la infección por VIH y los trastornos respiratorios son otras causas frecuentes de HAP secundaria en la India; en ese país, la prevalencia de hipertensión venosa pulmonar es sustancial como consecuencia de la alta frecuencia de enfermedad valvular cardíaca asociada con la fiebre reumática. Para las restantes causas de HAP secundaria la información es mucho más limitada.

Hallazgos clínicos. Fisiopatología

La disnea de esfuerzo es la primera manifestación clínica en los pacientes con HAP. En presencia de insuficiencia del ventrículo derecho aparecen edemas periféricos; la angina de pecho se observa en los sujetos con HAP más avanzada. La disfunción diastólica del ventrículo derecho es causa de ortopnea y de disnea paroxística nocturna. La hepatomegalia y la ascitis aparecen tardíamente en el curso de la enfermedad.

Ahora se acepta que la HAP obedece a la remodelación de la vasculatura pulmonar, caracterizada por la proliferación de las células de músculo liso vascular y los trastornos endoteliales, como apoptosis y disfunción en algunas regiones, y proliferación difusa en otras. La HAP es una enfermedad del lecho arterial precapilar, incluso de las arterias de mediano calibre y las arteriolas pulmonares, en las que se observa obliteración vascular; se la considera una panvasculopatía. En los pacientes con HAP se comprueban niveles altos de serotonina y de factores protrombóticos en la circulación. Los trastornos endoteliales motivan la formación de lesiones plexiformes, en tanto que la apoptosis de las células de músculo liso vascular suele estar suprimida como consecuencia de la presencia de factores que estimulan la proliferación, como las mutaciones de los receptores de la proteína morfogenética ósea (BMPR2, por sus siglas en inglés), las anormalidades metabólicas mitocondriales, la mayor expresión de survivina, transportadores de la serotonina y receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), y la activación de la tirosina-quinasa.

La HAP tiene un componente genético. Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP, por sus siglas en inglés) pertenecen a la superfamilia del factor transformante de crecimiento (TGF) beta; se han detectado mutaciones con pérdida de la función de BMPR2 en muchos pacientes con HAP familiar. Los receptores del TGF-beta controlan numerosos procesos involucrados en la remodelación vascular, como la proliferación, la apoptosis y la diferenciación celular, y el recambio de colágeno y de la matriz extracelular. Las mutaciones en el gen BMPR2 se asocian con un desequilibrio de las señales derivadas de BMP y TGF-beta. El resultado es la mayor proliferación y menor apoptosis de las células de músculo liso vascular, y los efectos opuestos en las células endoteliales.

La arteriopatía plexiforme es el hallazgo patognomónico de la HAP avanzada; se caracteriza por la proliferación de células endoteliales y de músculo liso vascular, fibroblastos y precursores del endotelio. La menor vasodilatación que se comprueba en los enfermos con HAP es consecuencia de la pérdida de la integridad del endotelio, con alteraciones en la expresión y la función de la óxido nítrico sintasa. Los enfermos con HAPI tienen menor concentración de prostaciclina y óxido nítrico, ambos con propiedades vasodilatadoras. Por el contrario, la concentración de endotelina (ET) 1 (un fuerte vasoconstrictor) está aumentada. La menor expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial se correlaciona inversamente con la gravedad de las lesiones vasculares. La HAP también puede ser secundaria al tratamiento con fármacos anorexígenos; los serotoninérgicos que suprimen el apetito (fenfluraminas) incrementan los niveles de serotonina, un vasoconstrictor, y suprimen los canales de potasio dependientes del voltaje en las células de músculo liso vascular del lecho pulmonar. En consecuencia, hay proliferación de dichas células y vasoconstricción.

Clasificación de la HAP

La primera clasificación de la HAP fue la de Venecia de 2003; ahora se utiliza la versión actualizada en 2008 en Dana Point, California. La clasificación funcional de la Organización Mundial de la Salud es similar a la de la New York Heart Association (NYHA) empleada en los enfermos con insuficiencia cardíaca.

Consideraciones diagnósticas

Los enfermos deben ser sometidos a evaluaciones diagnósticas exhaustivas con la finalidad de descartar posibles causas de HAP secundaria, establecer la gravedad del trastorno e identificar las mejores opciones terapéuticas en cada caso. En este contexto, los niveles séricos altos del propéptido natriurético cerebral y de ácido úrico se correlacionan con el deterioro de la función del ventrículo derecho y con un pronóstico más desfavorable. El estudio inmunológico y serológico es necesario para descartar HAP secundaria a enfermedades del tejido conjuntivo e infección por VIH, respectivamente. La tomografía computarizada helicoidal del tórax es útil para establecer el diagnóstico de HAP por tromboembolia crónica (HAPTEC). La resonancia magnética permite valorar la masa y el volumen del ventrículo derecho; el cateterismo del corazón derecho permite confirmar hemodinámicamente la presencia de HAP. En este contexto, la respuesta a los vasodilatadores tiene gran importancia diagnóstica y terapéutica. La distancia de la caminata de 6 minutos (DC6M) es una prueba funcional de mucha utilidad en la práctica.

Tratamiento

Medidas generales y tratamiento inespecífico

El ejercicio leve, la restricción del sodio en la dieta, y la inmunización contra la gripe y el neumococo son medidas aplicables a todos los enfermos con HAP. No es conveniente que las pacientes queden embarazadas; en la medida de lo posible se deben evitar los procedimientos quirúrgicos. En caso contrario, y según las posibilidades, es preferible la anestesia epidural a la general.

El aporte de oxígeno puede ser de ayuda para los enfermos con hipoxia inducida por la actividad física. Algunos trabajos hallaron mayor supervivencia en los enfermos con HAPI y con HAPTEC tratados con warfarina. La digoxina, por su parte, ejerce un efecto favorable, con un aumento aproximado del 10% en el gasto cardíaco en reposo. Los diuréticos inducen un alivio sintomático.

Los antagonistas de los canales de sodio están indicados en los enfermos sin insuficiencia del ventrículo derecho que presentan una respuesta favorable en el cateterismo (caída de la presión media en la arteria pulmonar ≥ 10 mm Hg y ≤ 40 mm Hg o menos en respuesta a la prueba vasodilatadora aguda con epoprostenol, adenosina u óxido nítrico). Los fármacos recomendados incluyen amlodipina (20 a 30 mg por día), nifedipina (180 a 240 mg por día) y diltiazem (720 a 960 mg diarios). En cambio, debe evitarse el uso de verapamilo por sus efectos inotrópicos negativos.

Fármacos específicos

Prostaciclinas

Las prostaciclinas se generan durante el metabolismo del ácido araquidónico; ejercen fuertes efectos vasodilatadores en la circulación sistémica y pulmonar, e inhiben la agregación plaquetaria. Como los niveles de prostaciclinas están reducidos en los pacientes con HAP, se produce un incremento relativo de los tromboxanos, con efectos vasoconstrictores y estimulantes de la proliferación de las células de músculo liso vascular. Los análogos de la prostaciclina incluyen epoprostenol, treprostinil, iloprost y beraprost.

El epoprostenol se utiliza por vía intravenosa; ejerce un efecto rápido, pero de corta duración, y debe administrarse en infusión continua, un hecho que complica considerablemente el tratamiento. La dosis inicial es de 2 ng/kg/min con incrementos graduales hasta alcanzar 25 a 40 ng/kg/min. Los efectos adversos incluyen sofocos, cefalea, náuseas, diarrea, malestar de la articulación temporo/mandibular durante la masticación, dolor crónico de los pies y gastropatía. Las infecciones localizadas y la sepsis también son complicaciones importantes para tener en cuenta. La terapia con epoprostenol por vía intravenosa alivia los síntomas, y mejora la capacidad para el ejercicio y el pronóstico de la HAPI y de la HAP asociada con la esclerodermia.

El treprostinil es un análogo de la prostaciclina con una vida media más prolongada que el epoprostenol; además, es estable a temperatura ambiente y se lo puede administrar en infusión subcutánea en los pacientes con HAP de clase funcional II, III y IV. Un estudio en 470 enfermos halló mejorías importantes en la capacidad para el ejercicio y en las variables hemodinámicas pulmonares después de 12 semanas de terapia.

El iloprost es un prostanoide sintético que puede administrarse por vía inhalatoria; ha sido aprobado para el tratamiento de los enfermos con HAP de grado III y IV. Se lo debe utilizar entre 6 y 9 veces por día, y se asocia con efectos adversos sistémicos mínimos por la liberación directa a nivel pulmonar. La tos, la cefalea, los sofocos y el dolor mandibular son los efectos adversos más frecuentes. Los estudios a largo plazo sólo mostraron mejoras moderadas en la supervivencia.

El beraprost es un prostanoide eficaz por vía oral, aprobado en Japón. Aunque se asocia con efectos beneficiosos a las 12 semanas, estos desaparecen después del año.

Bloqueantes de los receptores de la endotelina

Las células endoteliales sintetizan ET 1, 2 y 3, codificadas por distintos genes. La activación de los receptores de tipo B para la ET se asocia con reducción de la presión arterial, natriuresis y efectos inotrópicos negativos, en tanto que la activación de los receptores de tipo A se asocia con aumento de la presión arterial y retención de sodio, mediante la mayor activación del sistema simpático. También induce efectos inotrópicos positivos, mayor liberación de catecolaminas y vasoconstricción sistémica. Los autores recuerdan que en la HAP hay hiperactividad del sistema de la ET.

El bosentano es un antagonista no selectivo de la ET que bloquea los receptores A y B. Fue el primer fármaco de uso oral aprobado por la FDA para el tratamiento de la HAP. Diversos estudios confirmaron sus efectos beneficiosos sobre los parámetros hemodinámicos de la vasculatura pulmonar y la capacidad funcional; también se comprobó mayor supervivencia.

El bosentano también se utiliza en la población pediátrica. La dosis recomendada es de 125 mg 2 veces por día y representa la terapia de primera línea para el tratamiento de la HAP con clase funcional III o IV de la NYHA. El bosentano se asocia con incremento de las transaminasas hepáticas, en relación con la dosis, en alrededor del 10% de los enfermos.

El sitaxsentán es un antagonista selectivo de los receptores de tipo A para la ET que se administra por vía oral, 1 vez por día. No ha sido aprobado por la FDA pero se utiliza en Europa y Canadá. Es menos hepatotóxico que el bosentano. Debido a que inhibe a la CYP2C puede inducir un incremento en el tiempo de protrombina en los enfermos tratados con warfarina.

El ambrisentán también es un inhibidor selectivo de los receptores de tipo A, aprobado por la FDA para el tratamiento de los enfermos con HAP, clase funcional II o III. En dosis de 5 mg por día por vía oral se asocia con mejoría funcional y de la calidad de vida. El riesgo de hepatotoxicidad es bajo. Todos los antagonistas de los receptores de la ET son teratogénicos.

Inhibidores de la fosfodiesterasa

El óxido nítrico es un fuerte vasodilatador e inhibidor de la proliferación de las células de músculo liso vascular. Es sintetizado por la óxido nítrico sintasa endotelial, cuya expresión está reducida en los pacientes con HAP. El óxido nítrico actúa mediante el GMPc, el cual es degradado por las fosfodiesterasas (PDE), especialmente la PDE-5. De ahí que los inhibidores de la PDE-5 sean útiles para el tratamiento de la HAP. El sildenafilo es un inhibidor fuertemente selectivo de la PDE-5, aprobado en un principio para el tratamiento de la disfunción eréctil. Administrado por vía oral se asocia con el mismo beneficio sobre la vasculatura pulmonar que el óxido nítrico inhalado. Además, actúa preferentemente sobre la circulación pulmonar y mejora la capacidad funcional de los enfermos con HAP. La dosis recomendada es de 20 mg, 3 veces por día. Las cefaleas los sofocos, la dispepsia y la epistaxis son los efectos adversos más frecuentes asociados con el sildenafilo. El tadalafilo ejerce efectos más prolongados sobre la PDE-5, en tanto que el vardenafilo es un nuevo inhibidor de la PDE-5 que carece de selectividad por la circulación pulmonar.

Terapias dirigidas contra la HAP

Las recomendaciones del ACCP de 2007 establecen que el tratamiento de la HAP debe basarse en la clase funcional. Para los enfermos con HAP de clase II las terapias aprobadas incluyen el sildenafilo por vía oral, el treprostinil por vía intravenosa o subcutánea, y el ambrisentán por vía oral. El sildenafilo representa la opción de primera línea por la facilidad de uso, el mejor perfil de seguridad y el menor costo.

El bosentano, el ambrisentán, el sildenafilo, los prostanoides por vía intravenosa, el iloprost por vía inhalatoria y el treprostinil por vía intravenosa son las alternativas terapéuticas recomendadas para los pacientes con HAP de clase III. En los enfermos con clase funcional IV, la opción de primera línea consiste en el epoprostenol por vía intravenosa; el treprostinil por vía intravenosa es la alternativa de segunda línea.

Dado que los fármacos aptos para en tratamiento de la HAP tienen mecanismos diferentes de acción, la terapia combinada puede ser más eficaz que el uso aislado de alguno de ellos. La combinación farmacológica más utilizada consiste en sildenafilo más antagonistas de los receptores de la ET. Algunas de estas combinaciones aumentan el riesgo de hepatotoxicidad.

Entre las técnicas invasivas de terapia, se incluyen la septostomía interauricular, el trasplante cardiopulmonar y la tromboendarterectomía pulmonar en los pacientes con HAPTEC. El costo y la respuesta a la terapia (clínica adecuada; clínica inadecuada, estable o inestable) son otros aspectos para tener en cuenta a la hora de decidir las mejores opciones terapéuticas.

Perspectivas futuras

El péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés) y la terapia génica (en los pacientes con HAP asociada con mutaciones del BMPR2) son alternativas en estudio. Asimismo, el inhibidor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, imatinib, podría ser de utilidad, concluyen los autores.

Ref : CARDIO, REM.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología