Analizan los Resultados de los Estudios Interrumpidos o Fallidos sobre el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Ulzheimer J, Meuth S, Wiendl H
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Approaches to Multiple Sclerosis: An Update on Failed, Interrupted, or Inconclusive Trials of Immunomodulatory Treatment Strategies
• CITA : Biodrugs 24(4):249-274, 2010
• MICRO : Se presenta una reseña de los resultados de los principales estudios fallidos, interrumpidos o inconclusos sobre la terapia de la esclerosis múltiple, con el objetivo de incorporar esos nuevos conocimientos en las futuras investigaciones.

Introducción

Se describe una gran amplitud de recursos para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, las terapias aprobadas en la actualidad (interferón beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, natalizumab) se asocian con limitada eficacia para evitar la progresión de la enfermedad y se vinculan con acentuada toxicidad a largo plazo.

Si bien existe una gran actividad en términos de nuevas investigaciones, los autores manifiestan que solo unos pocos fármacos nuevos parecen eficaces. Mientras que los estudios con resultados alentadores se publican en revistas prestigiosas, la mayoría de los ensayos con conclusiones negativas se editan como resúmenes o ni siquiera son publicados. Por lo tanto, no resulta posible adquirir nuevos conocimientos a partir de estos resultados adversos, aun cuando se requiere de una reflexión crítica para comprender la inmunopatogénesis de la EM en los seres humanos.

En esta revisión, se expresan los principios fisiopatológicos, el fundamento experimental y los datos clínicos relacionados con nuevos tratamientos para la EM, que no resultan eficaces o bien se asocian con efectos adversos acentuados y no esperados en los estudios de fase I a III llevados a cabo en seres humanos entre 2001 y 2010.

Modulación y diferenciación de los linfocitos T

Entre los mecanismos autoinmunes subyacentes de la EM, se destaca la activación de linfocitos T autorreactivos atribuida al reconocimiento de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), como probable consecuencia de similitudes estructurales. Después de su ingreso al sistema nervioso central (SNC), tanto los linfocitos T ayudantes (helper) CD4+ como los linfocitos T citotóxicos CD8+ desencadenan desmielinización y lesión axonal inicial por la modificación del perfil de citoquinas a una variante proinflamatoria (Th1). Así, la modulación de la diferenciación de los linfocitos T y el restablecimiento del equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2 representan un objetivo de las intervenciones terapéuticas. Se postula que el uso de anticuerpos monoclonales específicos contra ciertos marcadores celulares de los linfocitos T podría provocar una amplia depleción de los clones autorreactivos. Tras la experiencia con anticuerpos contra los antígenos CD3 (muromonab) y CD4 (priliximab), otros objetivos, como el antígeno CD52 y las citoquinas proinflamatorias de tipo Th1, han sido objeto de evaluación.

En este contexto, el anticuerpo monoclonal ustekinumab se encuentra dirigido contra la subunidad p40, que forma parte de las interleuquinas (IL) proinflamatorias IL-12 e IL-23. En un estudio de fase II, controlado, a doble ciego y aleatorizado, se evaluó la utilización de distintas dosis de este medicamento en una cohorte de 249 pacientes con EM definida durante 19 semanas. No se describieron cambios en la media de la Expanded Disability Status Scale (EDSS). Entre las posibles razones para el fracaso de este tratamiento, se mencionan la probable escasa penetración en el SNC del ustekinumab tras su aplicación subcutánea, así como las potenciales diferencias en la acción del heterodímero de la IL-12 y sus subunidades a nivel del receptor, con eventual menor efecto del medicamento en su función de anticuerpo neutralizante.

Inhibidores de las fosfodiesterasas

Estas enzimas integran la regulación de los niveles intracelulares de las formas cíclicas del adenosín monofostato y del guanosín monofosfato. Se ha demostrado que la inhibición de las fosfodiesterasas reduce la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) por parte de monocitos y macrófagos, con menor respuesta inmune y una desviación de la cascada de citoquinas hacia una respuesta de tipo Th2. En un ensayo abierto de fase I/II, se administró un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4 (rolipram), pero el protocolo debió interrumpirse de forma anticipada ante la aparición de un incremento significativo en el recuento de lesiones neurológicas, pese a la inhibición de la respuesta Th1. Esta disociación entre los efectos inmunológicos y la repercusión clínica provocó incertidumbre acerca de la perspectiva en el uso de estos medicamentos, si bien se postula que la inhibición específica de la fosfodiesterasa tipo 4 con una nueva generación de moléculas podría evaluarse en un próximo estudio de diseño adecuado.

Estatinas

Los inhibidores de la hidroximetil glutaril coenzima A reductasa (estatinas) presentan efectos pleiotrópicos in vivo y parecen vincularse con efectos inmunomodulares a nivel de los linfocitos T. En un estudio abierto con grupos cruzados, se verificó que el uso de simvastatina en sujetos con EM en su variante de recaída-remisión (EMRR) se asociaba con la reducción de la cantidad de lesiones que reforzaban con contraste en los estudios por imágenes. No obstante, en un ensayo piloto controlado y aleatorizado (n = 26), se describió que las estatinas (atorvastatina) se relacionaron con un incremento en las tasas de recaídas y del número de lesiones cerebrales. De acuerdo con los expertos, estos resultados contradictorios podrían atribuirse a potenciales efectos proinflamatorios de las estatinas en relación con el incremento de la producción de ciertas citoquinas y la inhibición de la remielinización. Por lo tanto, se propone la realización de nuevos estudios para descartar probables interacciones deletéreas entre estos medicamentos y otros fármacos, como el interferón, aunque se reconoce su potencial utilidad como estrategia de interés.

Modulación de la activación de los linfocitos T

Los linfocitos T autorreactivos reconocen autoantígenos específicos presentados por el CMH tipo II. Tanto para la activación de los linfocitos T como para la de los linfocitos B se requiere un doble proceso de señalización que involucra a los receptores de células T, CD4 y CD8, así como a algunos factores solubles, como la IL-2. Estas señales bioquímicas son relevantes en términos del equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2, por lo cual la interrupción de ambas vías se considera una alternativa posible entre los objetivos terapéuticos de la EM.

En este contexto, se recuerda que el antígeno tipo 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA4) se asemeja a la molécula CD28, dado que ambos pueden interactuar con los antígenos CD80 y CD86 en las células presentadoras de antígenos. La vía dependiente de los antígenos CD28 y CTLA4 puede modularse por efectos de una proteína quimérica (abatacept), creada por la fusión del dominio extracelular del CTLA4 y la región Fc de la inmunoglobulina G-1 humana. Sin embargo, un estudio ede fase II controlado y aleatorizado, en el cual se administró abatacept en sujetos con EMRR, debió interrumpirse en forma anticipada por la mayor incidencia de recaídas y de actividad inflamatoria en el SNC entre los participantes que empleaban dosis más bajas. Si bien la presunción inicial consistió en la potencial reactivación de la enfermedad como consecuencia del tratamiento, en un nuevo análisis de los datos se especuló con la presencia de probables errores en el proceso de distribución de los pacientes al azar. Los resultados definitivos de este ensayo aún no se han publicado, pero los expertos consideran que este caso constituye un ejemplo del riesgo de la interrupción inadecuada de un estudio ante la aparición de un efecto adverso que podría resultar, en realidad, de origen aleatorio.

Asimismo, el antígeno CD154 (CD40/CD40L) es una molécula de interacción de la superficie celular que forma parte de la familia del TNF. Las vías de señalización relacionadas con el CD154 se asocian con una mayor respuesta específica de los linfocitos T y con la inducción de la IL-12. Los primeros ensayos con un anticuerpo monoclonal dirigido contra este antígeno (toralizumab) se vieron limitados por la aparición de un evento de tromboembolismo de pulmón, el cual fue posteriormente adjudicado a factores preexistentes. Si bien no puede descartarse que la reactividad del anticuerpo contra los receptores coexpresados en la superficie de las plaquetas no forme parte de estos episodios de trombosis, se especula que la modificación de la estructura de este medicamento podría evitar este efecto adverso.

En otro orden, se ha postulado que las tiazolidindionas, drogas empleadas para la terapia de la diabetes, pueden asociarse con actividad antiinflamatoria y antiproliferativa en función de su efecto agonista sobre el receptor gamma del activador de la proliferación de peroxisomas (PPAR-gamma). Este mecanismo de acción provocaría la inhibición de los linfocitos T y de la producción de citoquinas proinflamatorias. En dos ensayos de fase I/II, controlados y aleatorizados, se evaluó la tolerabilidad y eficacia de la rosiglitazona y la pioglitazona en el enfoque de sujetos con EMRR. En el primero de ellos no se reconocieron diferencias entre el medicamento y el placebo, mientras que los resultados del otro estudio están pendientes.

Inhibición de la actividad de los leucocitos

Debido a la presencia de múltiples focos inflamatorios en el SNC durante la fase aguda de la EM activa, se destaca la importancia de la interacción entre las quimioquinas y sus receptores en los movimientos de los leucocitos. El fármaco experimental BX-471 es un inhibidor del receptor de quimioquinas tipo 1 (CCR1), que se ha asociado con efectos inmunológicos alentadores, pero no se vinculó con cambios en los parámetros clínicos de los pacientes con EM. Se presume que esta asimetría obedece a la complejidad de la patogenia de las lesiones de la EM, en la cual pueden participar otros receptores de quimioquinas.

Igualmente, el uso de anticuerpos monoclonales contra las moléculas de adhesión vascular endotelial, como el efalizumab, se ha interrumpido debido a la aparición de casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en sujetos con psoriasis.

En cambio, la posibilidad de emplear antibióticos que, además, inhiben la actividad de las metaloproteasas, como las tetracilinas, se ha vinculado con resultados promisorios en pequeños ensayos iniciales, si bien se requieren estudios de diseño adecuado para confirmar esta hipótesis y para continuar las investigaciones en términos de inhibidores intrínsecos y específicos.

Otras estrategias

La inducción de inmunotolerancia se ha sugerido como una modalidad para provocar una reiniciación de la actividad del sistema inmune. El trasplante de células madre hematopoyéticas constituye una de estas alternativas, si bien se admite que el abordaje es motivo de debate, como consecuencia de los riesgos de efectos adversos graves y mortalidad asociados con el tratamiento. En función de la información disponible, este recurso sería aplicable en sujetos con formas inmunológicamente muy activas de la enfermedad. El trasplante de células madres mesenquimáticas, además, se encuentra en fase de evaluación.

Los expertos citan la realización de protocolos de fase II, en los cuales se analizó la utilidad de la dirucotida (un polipéptido sintético correspondiente a los residuos 82 a 98 de la mielina humana) con el fin de inducir inmunotolerancia. Los resultados no fueron satisfactorios, lo que se atribuye a la inducción de un único mecanismo participante en la compleja fisiopatología de la enfermedad.

La administración de vacunas con plásmidos de ADN específicos para la proteína básica de la mielina, a pesar de algunas experiencias iniciales promisorias, resultaría de interés en los estadios preclínicos de la EM, pero parece poco útil en las fases avanzadas y progresivas de esta afección.

En relación con las terapias dirigidas contra los presuntos factores de riesgo para la EM, los expertos señalan la elaboración de ensayos relacionados con el uso de antivirales, antibióticos y enzimas hidrolíticas con resultados variables. Por el contrario, la indicación de otros inmunosupresores, como el metotrexato, no puede recomendarse como tratamiento de elección en los pacientes con EM con los datos disponibles en la actualidad. Su potencial utilidad como terapia agregada a los interferones forma parte de investigaciones en curso.

Conclusiones

Pese a los grandes avances en la terapia de la EM, la cantidad de estrategias de tratamiento no exitosas es elevada. A partir de los datos de esta revisión de los esquemas de tratamiento fallidos o de significado incierto, los autores postulan la posibilidad de incorporar nuevos conocimientos. Todos los ejemplos mencionados se consideran relevantes y señalan que su importancia en relación con el progreso científico y el futuro de los ensayos clínicos no debe ser subestimada.

Especialidad: Bibliografía - Neurología