Actualizan la Patogenia y los Potenciales Tratamientos de las Hemorragias Intracerebrales

• AUTOR : Katsuki H
• TITULO ORIGINAL : Exploring Neuroprotective Drug Therapies for Intracerebral Hemorrhage
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 114(4):366-378, Dic 2010
• MICRO : Se presenta una actualización de los conocimientos relacionados con la patogenia de las hemorragias intracerebrales a nivel molecular y sus potenciales repercusiones en el enfoque terapéutico de esta enfermedad.

Introducción

La hemorragia intracerebral (HIC) se define como la extravasación de sangre en el parénquima cerebral con la formación de un hematoma, el cual se asocia con edema y lesión tisular. Se estima que las HIC representan un 15% de la totalidad de los accidentes cerebrovasculares y son la consecuencia de la desnaturalización de la pared vascular que se produce con predominio del cuerpo estriado y el tálamo.

La HIC se vincula con pronóstico adverso, disfunción cerebral y elevada mortalidad. No se dispone de tratamientos eficaces. La inyección local de colagenasas o de sangre autóloga se realiza en modelos de experimentación con animales con el objetivo de profundizar la investigación sobre potenciales terapias farmacológicas contra la HIC.

En este análisis, se presenta una revisión de los probables mecanismos moleculares y celulares involucrados en la patogenia de las HIC, con énfasis en las posibles estrategias de tratamiento.

Moléculas asociadas con las HIC

El denominado «efecto de masa» es un factor importante en los eventos patogénicos asociados con las HIC. Se reconoce también la relevancia de otros parámetros, como la trombina, la hemoglobina y sus productos de degradación, los cuales ejercen efectos biológicos o tóxicos sobre las células cerebrales. Estos eventos desencadenan reacciones secundarias en el parénquima, como la activación de proteasas y la respuesta inflamatoria. El probable papel patogénico de la trombina en la HIC parece vincularse con la formación de edema, ya que, en modelos experimentales, el uso de inhibidores de la trombina podría reducir esta complicación. Por otra parte, el agregado de trombina a los cultivos de tejido cerebral de roedores induce la muerte neuronal cortical y la reducción del volumen de las células del cuerpo estriado. Estas diferencias parecen mediadas por ciertas moléculas, como las quinasas reguladas por señales extracelulares y activadas por mitógenos (MAPK [mitogen-activated protein kinase]). Asimismo, las lesiones celulares asociadas con la trombina podrían atribuirse a la activación de la metaloproteasa de la matriz de tipo 9 (MMP-9). Estas enzimas, cuya función consiste en la regulación de la señalización intercelular, parecen incrementarse en los seres humanos en el contexto de una HIC. Se observa una mayor expresión de MMP-9 en los astrocitos y las neuronas vecinas al hematoma, con aumento de la extensión del edema perilesional. La mayor concentración de MMP-3 se ha relacionado con un incremento de la mortalidad. Sin embargo, los estudios experimentales presentaron resultados contradictorios, ya que en algunos modelos los inhibidores de las MMP se asociaron con aumento del volumen de la HIC.

Por otra parte, la hemoglobina y sus productos de degradación representan componentes de la sangre vinculados con la patogenia de la HIC. El proceso de hemólisis de los hematomas del parénquima cerebral se prolonga durante días a semanas, con liberación parcial de hemoglobina y de grupos hemo, que son captados por las células locales. El grupo hemo, por acción de las hemooxigenasas (HO), se metaboliza en biliverdina, hierro y monóxido de carbono. Tanto el grupo hemo como sus metabolitos podrían estimular la formación de edema cerebral. Se destaca que la isoforma HO-1 es inducida por la inyección de colagenasa o de sangre antóloga en modelos de experimentación. La exposición a inhibidores no selectivos de las HO, como la tin-mesoporfirina, parece atenuar la formación de edema y la pérdida neuronal. Se ha propuesto la participación de la HO-1 en la patogenia de la HIC. Se señala que la administración de inhibidores de las MAPK desencadena la apoptosis de las células de la glía en el área vecina al hematoma. En consecuencia, el número de células microgliales activadas se reduce con la inhibición de las MAPK. En este contexto, la HO-1 incrementa la supervivencia de las células de la microglía, por lo cual se perpetúan las repercusiones perjudiciales de la actividad de estos elementos celulares sobre las neuronas y los oligodendrocitos.

En otro orden, el hierro liberado por la degradación de los grupos hemo podría acelerar los procesos de agresión oxidativa. En modelos de experimentación, los quelantes del hierro, como la deferroxamina, redujeron las lesiones tisulares y las deficiencias neurológicas en las HIC. No obstante, la eficacia terapéutica de este fármaco parece variar en función del modelo de HIC analizado.

En relación con el glutamato, se presume su participación en los procesos patogénicos asociados con las HIC. Se demostró el aumento transitorio de la concentración extracelular de este neurotransmisor en la región cercana al hematoma en modelos con animales. En estos modelos, la memantina (un inhibidor con baja afinidad por el receptor glutamatérgico NMDA) se asoció con mejoría neurológica e histopatológica de las HIC.

Las HIC se caracterizan por la activación del sistema del complemento y la inducción de eventos inflamatorios (activación de la microglía, infiltración por neutrófilos, mayor agresión oxidativa y producción de citoquinas inflamatorias). Tanto el factor de necrosis tumoral alfa como la interleuquina 1beta parecen vinculados a la patogenia de las HIC. Asimismo, el factor nuclear kappaB regula la expresión de diversas moléculas proinflamatorias y su activación se desencadena por la inyección de sangre autóloga en modelos experimentales de HIC.

Diversos factores protectores podrían limitar las lesiones tisulares inducidas por la hemorragia. Entre estas moléculas se mencionan la proteína de shock térmico 70 y el factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf2), los cuales forman parte de los procesos de citoprotección en modelos in vitro.

Potenciales intervenciones farmacológicas

La mayor parte de los fármacos que se proponen para la terapia de las HIC se han asociado con beneficios en otras afecciones del sistema nervioso central, como consecuencia de su actividad antioxidante, antiinflamatoria o neuroprotectora.

Entre estas opciones se mencionan los productos depuradores de los radicales libres, como la edaravona, empleada para la terapia del accidente cerebrovascular isquémico en Japón. Este fármaco podría reducir el edema y el daño oxidativo vinculado con las HIC experimentales.

En un estudio prospectivo en pacientes con HIC primaria, la presencia de altos niveles de algunos factores de crecimiento se relacionó con un mejor pronóstico funcional y un menor volumen de la lesión. Según un estudio reciente, el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) podría asociarse con neurogénesis en el contexto de las disfunciones neurológicas provocadas por las HIC. El G-CSF parece aumentar el recuento de células madre en el territorio de la hemorragia, con estimulación de la movilización de células hematopoyéticas a las áreas de lesión cerebral.

En otro orden, se propone que la eritropoyetina, entre sus efectos pleiotrópicos, se vincula a acciones neuroprotectoras en diversos modelos de afecciones neurológicas. Estas acciones se demostraron en experimentos con animales tanto para la eritropoyetina como para su derivado de acción prolongada, darbepoyetina.

Asimismo, la minociclina, un antibiótico del grupo de las tetraciclinas, se relaciona con efectos antioxidantes y antagonistas de las apoptosis. En modelos de HIC in vitro, este fármaco redujo la infiltración por macrófagos y la hipertrofia de la microglía. Además, parece relacionarse con la optimización de los parámetros conductuales de los roedores con HIC inducida.

Las estatinas utilizadas en el tratamiento de la hipercolesterolemia reducen la gravedad de las deficiencias neurológicas y la magnitud de la pérdida neuronal en experiencias de HIC con animales. Sin embargo, los estudios epidemiológicos han brindado resultados contradictorios, ya que en algunos análisis se describen beneficios en la mortalidad y la reducción del edema, mientras que en otros protocolos no se verificaron asociaciones significativas.

Los autores hacen hincapié en la importancia de los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas de tipo gamma (PPAR-gamma), un integrante de la superfamilia de receptores nucleares. El PPAR-gamma actúa mediante la regulación de la trascripción de diversos genes. La estimulación de este receptor se relacionó con la inhibición de la estimulación de la microglía. Estos efectos se acompañaron de una menor tasa de apoptosis y una mejoría conductual en modelos de HIC con roedores. La estimulación de la actividad fagocítica mediada por agonistas de los PPAR-gamma, como la rosiglitazona, podría promover la resolución de los hematomas in vivo, con reducción de las lesiones cerebrales asociadas con las HIC.

Se debate acerca de los efectos beneficiosos de la dexametasona en los modelos experimentales de HIC. La modulación de la expresión de la acuaporina de tipo 4 podría asociarse con un menor edema perilesional. Se propone que los receptores del ácido retinoico podrían constituir un nuevo objetivo terapéutico en esta enfermedad, debido a sus efectos antiinflamatorios y neurotróficos. Entre otros potenciales medicamentos en investigación se incluyen el ácido tauro-ursodesoxicólico, los inhibidores de la transglutaminasa y de los proteosomas y los antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Conclusiones

Los avances recientes fundamentados en los modelos experimentales de HIC han permitido identificar aspectos esenciales de la patogenia de esta enfermedad, que constituyen potenciales objetivos terapéuticos. Dado que cientos de genes participan en estos procesos, la clarificación de su actividad permitirá reconocer nuevas alternativas de tratamiento.

Si bien se destacan diferentes fármacos potencialmente útiles, su eficacia en los seres humanos aún se desconoce. Durante el seguimiento prolongado de los pacientes con HIC se observan procesos de reparación cerebral que pueden afectarse por la acción de los fármacos. Se advierte que la gravedad de los síntomas puede relacionarse con la magnitud de las lesiones de la sustancia blanca, mientras que la mayor parte de los estudios experimentales evalúan la proporción de mortalidad neuronal. Por lo tanto, se presume que los modelos con animales requieren depuración para poder extrapolar los resultados a la práctica clínica, ya que, según concluye el autor, los principales objetivos de un potencial tratamiento de las HIC son la reducción de la mortalidad y de las secuelas neurológicas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología