Eficacia del Acetato de Ulipristal como Anticonceptivo de Emergencia

• AUTOR : Jadav S, Parmar D
• TITULO ORIGINAL : Ulipristal Acetate, A Progesterone Receptor Modulator for Emergency Contraception
• CITA : Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics 3(2):109-111, Abr 2012
• MICRO : La información disponible a la fecha indica que el acetato de ulipristal podría ser una alternativa eficaz para la anticoncepción de urgencia. El fármaco parece ser útil cuando se lo administra hasta 120 horas después de mantener relaciones sexuales sin protección, para evitar el embarazo no deseado.

Introducción

Actualmente, el levonorgestrel en dosis de 1.5 mg en el transcurso de las 72 horas posteriores a las relaciones sexuales sin protección representa el método anticonceptivo de urgencia (ACU) más utilizado; los ACU hormonales disponibles solo son eficaces cuando se los utiliza rápidamente y antes de la ovulación. Sin embargo, el acetato de ulipristal (AU), un modulador selectivo de los receptores para la progesterona, puede utilizarse hasta 120 horas después del contacto sexual. El AU ha sido aprobado en este contexto en 2009 por la European Medicines Agency y, en 2010, por la US Food and Drug Administration (FDA).

Estudios preclínicos

El AU se une a los receptores de progesterona y de los glucocorticoides; en cambio, la afinidad por los receptores de andrógenos, estrógenos y mineralocorticoides es insignificante. Los estudios en conejas revelaron que el AU inhibe la proliferación glandular del endometrio inducida por la progesterona.

Mecanismo de acción

Se considera que el principal mecanismo por el cual el AU actúa como un ACU consiste en la inhibición o el retraso de la ovulación. La administración de una única dosis de 30 mg en la fase media folicular suprime el crecimiento de los folículos. Cuando el fármaco se administra antes o inmediatamente después del incremento de la hormona luteinizante (LH), el AU suprime el 100% de las rupturas foliculares. Incluso, en un estudio, y a diferencia del levonorgestrel, el AU administrado el día en el que se constató la concentración máxima de LH indujo un retraso de la ovulación de 24 a 48 horas. La administración de 10 mg a 100 mg de AU en la fase lútea precoz se asocia con menor engrosamiento del endometrio, retraso de la maduración histológica y alteraciones en los marcadores de implantación, dependientes de la progesterona.

Propiedades farmacocinéticas

La administración de una única dosis de 30 mg se asocia con rápida absorción; la concentración máxima de 176 ± 89 ng/ml se observa entre 0.5 y 3 horas posteriores a la ingesta. Las dosis de 1, 10 y 50 mg de AU no micronizado se acompañan de aumentos proporcionales de los niveles séricos máximos; en cambio, a dosis superiores (de 100 o 200 mg), la concentración máxima no depende de la dosis. Estos hallazgos sugieren la saturación de los sitios de transporte. El AU se une en más de 98% a las proteínas plasmáticas; el fármaco es metabolizado por el sistema enzimático hepático CYP3A4. El mono-dimetil AU, uno de los metabolitos, es farmacológicamente activo. La vida media de eliminación en plasma es de 32.4 ± 6.3 horas.

Efectos adversos

En los estudios de fase II y III, los efectos adversos asociados con el AU fueron de intensidad leve a moderada, de corta duración y autolimitados. Las manifestaciones secundarias fueron similares a las referidas para el levonorgestrel, entre ellas, cefaleas, náuseas, dolor abdominal, dismenorrea, mareos y dolor lumbar.

Interacciones farmacológicas

Los inductores de la CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) se acompañan de reducción de los niveles plasmáticos del AU, en tanto que los inhibidores enzimáticos (itraconazol, ketoconazol) pueden aumentar la concentración sérica del AU.

Trabajos clínicos

En un estudio de fase II controlado, aleatorizado, a doble ciego y de no inferioridad, se comparó la eficacia y seguridad de 50 mg de AU no micronizado respecto de levonorgestrel (dos tomas de 0.75 mg) en 1 549 mujeres de 18 años o más que requerían ACU. El AU tendió a ser más eficaz que el levonorgestrel y no fue inferior a este último (al considerar un margen de 2%). Además, la eficacia del AU se mantuvo hasta 72 horas después del contacto sexual sin protección, en tanto que la eficacia del levonorgestrel se redujo progresivamente en el tiempo. Los índices de gestación fueron de 0.9% y 1.7% en las enfermas tratadas con AU y levonorgestrel, respectivamente. El AU evitó el 85% de los embarazos, mientras que el levonorgestrel evitó el 69% de las gestaciones.

En otro estudio de fase II de no inferioridad se compararon la eficacia y seguridad del AU micronizado en dosis de 10 mg y del AU no micronizado, en dosis de 50 mg, en 400 mujeres de más de 18 años. En el trabajo, el preparado de AU micronizado no fue significativamente inferior en eficacia a la administración de 50 mg de AU no micronizado. Los índices de prevención con el AU no micronizado y micronizado fueron de 52.38% y 76%, respectivamente. La aprobación del AU por la FDA se basó en los resultados de un estudio abierto realizado en 1 241 mujeres sanas que requirieron ACU, 48 a 120 horas después de haber mantenido relaciones sexuales sin protección. El AU se administró en dosis de 30 mg por vía oral. El índice de gestación observado fue de 2.1% (en comparación con el esperado, de 5.5%); los índices de embarazo fueron de 2.3%, 2.1% y 1.3% cuando el fármaco se ingirió entre las 48 y 72 horas, entre 72 y 96 horas y entre 96 y 120 horas, respectivamente, de forma tal que la eficacia se mantuvo en el transcurso del tiempo.

La aprobación del AU también se basó en las observaciones de un trabajo a simple ciego, aleatorizado, comparativo, multicéntrico y de no inferioridad, realizado en 2 221 mujeres asignadas al tratamiento con una única dosis de 30 mg de AU o a 1.5 mg de levonorgestrel, por vía oral. En la población para el análisis de eficacia, 1 696 mujeres utilizaron la ACU en el transcurso de las 72 horas posteriores a las relaciones sexuales (n = 844 y 852 fueron tratadas con AU y levonorgestrel, respectivamente). Los índices de embarazo fueron de 1.8% en el grupo de AU en comparación con 2.6% en el grupo asignado al levonorgestrel. El número de embarazos en las mujeres que ingirieron el ACU entre 72 y 120 horas después de las relaciones sexuales sin protección fue de 0 entre las 97 pacientes tratadas con AU y de 3 en las 106 enfermas asignadas a levonorgestrel. Un metanálisis de dos trabajos reveló índices de gestación de 1.4% entre las 1 617 mujeres que recibieron AU y de 2.2% entre las 1 625 pacientes que utilizaron levonorgestrel, entre 0 y 72 horas posteriores al contacto sexual (p = 0.046).

Otra investigación a doble ciego, cruzada, aleatorizada y controlada con placebo tuvo por finalidad determinar la capacidad del AU para suprimir la ruptura folicular, cuando se lo administró en el momento en el cual los folículos tenían 18 mm o más. Treinta y cinco participantes ingirieron AU y 30 voluntarias recibieron placebo. Se evitó la ruptura folicular por 5 días como mínimo en el 59% de los ciclos en las mujeres tratadas con AU; en cambio se produjo la ruptura folicular en todos los ciclos, en el transcurso de los 5 días posteriores a la ingesta de placebo. Por su parte, cuando el AU se administró antes del aumento de la LH o antes de que se registrara la concentración máxima de la hormona, el AU evitó por 5 días la ruptura folicular en el 100% y 78.6% de los ciclos, respectivamente. Por el contrario, cuando el AU se administró después de que se alcanzaron los niveles máximos de la LH, la ruptura folicular solo se inhibió en el 8.3% de los ciclos. Las observaciones comentadas sugieren que el AU retrasa en forma significativa la ruptura folicular cuando se lo ingiere inmediatamente antes de la ovulación y que podría evitar la gestación cuando se lo administra en la fase folicular avanzada, incluso en presencia de elevación de la LH, momento en el cual el levonorgestrel deja de ser eficaz. Sin embargo, debido a que se dispone de mayor información para el levonorgestrel, este fármaco debe seguir siendo la opción preferida para la ACU.

Otras indicaciones

El AU también es eficaz para el tratamiento de los fibromas uterinos. En un estudio, la administración de AU durante 3 a 6 meses se asoció con control del sangrado, con reducción del tamaño de los tumores y con mejoría de la calidad de vida. El tratamiento se toleró bien. En el estudio PEARL I, el AU fue significativamente más eficaz que el placebo en términos de la corrección de la anemia secundaria a fibromas uterinos y de la supresión del dolor asociado con los tumores. En el PEARL II, el AU fue al menos igual de eficaz que la leuprorelina en reducir el sangrado uterino excesivo, asociado con la presencia de miomas. Sin embargo, el perfil de seguridad y tolerabilidad fue sustancialmente más favorable con el AU.

Conclusión

La información disponible a la fecha sugiere que el AU podría ser una alternativa eficaz para la ACU.

Ref : GINECO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología