Revisan la Asociación entre el Uso de Anticonceptivos Orales y el Riesgo de Tromboembolismo Venoso

• AUTOR : Manzoli L, De Vito C, Villari P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Oral Contraceptives and Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Drug Safety 35(3):191-205, 2012
• MICRO : Los resultados del metanálisis confirman que el tratamiento con anticonceptivos orales aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, el exceso de riesgo depende fuertemente del tipo de anticonceptivo, de la variable evolutiva considerada y de la presencia de ciertas mutaciones genéticas.

Introducción

Se estima que alrededor de 100 millones de mujeres en todo el mundo utilizan anticonceptivos orales (AO). En 1961, se publicó el primer artículo que reveló una vinculación entre el uso de AO y el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV); numerosos artículos publicados con posterioridad confirmaron dicha asociación, aunque la magnitud de esta ha sido muy variable de una serie a otra y en relación con diversos aspectos, tales como el tipo de AO, la dosis de estrógenos, la edad de las pacientes, la presencia de ciertas mutaciones genéticas, la duración del tratamiento con AO, el diseño del estudio y la definición del TEV.

El último metanálisis al respecto data de 1995, de modo tal que todavía no se ha analizado la relación entre el uso de los AO más nuevos con drospirenona y el riesgo de TEV. Cabe destacar, sin embargo, que los preparados con drospirenona son los que más se utilizan actualmente en los países occidentales. El objetivo del presente metanálisis fue determinar la asociación entre el uso de AO -según el tipo y las características del tratamiento- y el riesgo de TEV.

Materiales y métodos

Los artículos correspondientes se identificaron a partir de una búsqueda en MEDLINE y EMBASE hasta 2010. Los autores consideraron las particularidades de los estudios y los riesgos relativos (RR) expresados como odds ratio (OR) o hazard ratio (HR). No se utilizó ningún sistema particular para establecer la calidad de los trabajos.

Los datos se combinaron con el método de la varianza inversa genérica; la variabilidad entre los estudios se analizó con modelos de efectos aleatorios que permiten la inclusión de los OR y de los HR en el mismo metanálisis. La heterogeneidad entre los trabajos se determinó con la I2, en tanto que el sesgo de publicación se valoró con gráficos en embudo y pruebas de Egger. La influencia del sesgo de publicación se valoró mediante la exclusión de los estudios a pequeña escala (muestra inferior a la mediana de 700 pacientes para los trabajos de casos y controles y por debajo de 50 000 personas/años de seguimiento para los ensayos de cohorte). Inicialmente, se comparó el riesgo de TEV entre las pacientes tratadas con AO y las enfermas que no recibieron AO. Luego, se evaluaron los patrones de riesgo en las pacientes tratadas con diversos tipos de AO. Otros factores tenidos en cuenta fueron el diseño de los estudios y el ámbito en el cual se llevaron a cabo, el parámetro evolutivo (solo los episodios de TEV idiopático o todos los eventos de TEV), la fuente de financiación, la edad de las participantes (25 años o más, y menos de 25 años); el hábito de fumar y la presencia de los polimorfismos genéticos más comunes: el polimorfismo G20210A en el gen de la protrombina, el polimorfismo G1691A (mutación del factor V de Leiden) y el polimorfismo C677T en el gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). También, se consideraron la duración del tratamiento con AO (menos de un año y un año o más), la dosis de estrógenos (< 50 µg y ≥ 50 µg), la generación de los AO (segunda generación [levonorgestrel, norgestrel y norgestimato]; tercera generación [desogestrel y gestodeno] y cuarta generación [drospirenona]) y los AO utilizados con mayor frecuencia (levonorgestrel, desogestrel, gestodeno y drospirenona).

Resultados

Un total de 55 de los 2 806 artículos identificados reunió los criterios de inclusión para al menos un metanálisis: 16 estudios de cohorte y 39 trabajos de casos y controles.

Para el metanálisis global, se incluyeron 9 ensayos de cohorte y 23 estudios de casos y controles que compararon el riesgo de TEV en las mujeres que utilizaban AO respecto de las que no usaban AO, independientemente del tipo, la dosis y otras características. Los trabajos mencionados se publicaron entre 1967 y 2009, la mayoría de ellos, en países occidentales. Los 9 trabajos de cohorte abarcaron más de 11 939 260 personas/años, en tanto que los 23 estudios de casos y controles incluyeron 44 932 pacientes.

En 28 de 32 trabajos, respecto de las mujeres que no utilizaban AO, las enfermas tratadas con AO tuvieron un riesgo significativamente más alto de presentar un episodio de TEV; el riesgo global asociado con el uso de AO fue de 3.41 (IC del 95%: 2.98 a 3.92). La exclusión de los estudios publicados antes de 1976 (cuando solo se disponía de AO de primera generación) no modificó los resultados. El riesgo global de TEV en las pacientes tratadas con AO fue más bajo en los trabajos de cohorte (2.91; IC 95%: 2.33 a 3.62) en comparación con los ensayos de casos y controles (3.60; IC 95%: 3.01 a 4.31).

En los metanálisis que consideraron las características de los estudios y de las muestras se observó el mismo fenómeno: riesgo más bajo de TEV en los estudios de cohorte respecto de los trabajos de casos y controles. El riesgo de TEV en las mujeres tratadas con AO, en comparación con las no tratadas, fue más bajo en los estudios de población (OR = 3.31 respecto de OR = 4.19 en los trabajos hospitalarios); en los ensayos que analizaron todos los episodios de TEV en comparación con aquellos que solo evaluaron los eventos de TEV idiopático (OR = 3.09 y OR = 4.94, respectivamente); en los estudios financiados por una o más industrias farmacéuticas (OR = 2.70 en comparación con OR = 4.14 en los trabajos con otros tipos de subsidios) y en las mujeres no fumadoras (OR = 2.0 en comparación con OR = 5.40 en las fumadoras actuales).

También, se comprobó un riesgo más alto de TEV en las pacientes tratadas con AO y portadoras de dos mutaciones genéticas: G20210A (OR = 1.63) y factor V de Leiden (OR = 1.80); solo un estudio analizó el efecto de la mutación del gen MTHFR (OR = 2.73; no significativo).

El OR global en los 10 estudios que solo compararon mujeres tratadas con AO durante un año o menos, respecto de las participantes no tratadas, fue de 5.28. Al evaluar las pacientes que recibieron AO más de un año, el OR fue de 3.52, en comparación con las mujeres que no recibieron AO. El riesgo de TEV también se relacionó con la dosis de estrógenos: menos de 50 µg de estrógenos, OR de 3.59; en tanto que, en las pacientes que utilizaron AO con 50 µg o más de estrógenos, el OR fue de 5.21 (respecto de las mujeres no tratadas con AO). En el metanálisis de comparaciones directas, se confirmó dicho patrón (OR de 1.42 en las mujeres que consumieron AO con 50 µg o más de estrógenos en comparación con las pacientes que utilizaron AO con menos de 50 µg de estrógenos).

Respecto de la falta de tratamiento, el uso de AO de segunda generación se asoció con el incremento más bajo del riesgo de TEV (OR de 2.92); para los AO de tercera y cuarta generación los OR fueron de 4.73 y 3.44, respectivamente. El riesgo más alto en las pacientes que utilizaron AO de tercera generación en comparación con las mujeres tratadas con AO de segunda generación se confirmó en el metanálisis directo (OR = 1.57).

Respecto de las mujeres no tratadas, los AO con levonorgestrel se asociaron con el menor incremento del riesgo (OR = 2.88), en tanto que los AO con desogestrel se vincularon con el mayor aumento del riesgo (OR de 4.88). Los preparados más nuevos, con drospirenona, también se asociaron con más riesgo, respecto de los AO con levonorgestrel (OR = 1.65; p < 0.001). Sin embargo, cuando los AO con drospirenona se compararon con los restantes AO, el aumento del riesgo de TEV dejó de ser significativo (OR = 1.13).

En las metarregresiones múltiples, la única variable relacionada con las muestras o con las características de los estudios que afectó considerablemente el riesgo de TEV fue el tipo de parámetro evolutivo. De hecho, se confirmó que la consideración de «todos los TEV» en vez del «TEV idiopático» redujo el exceso de riesgo de TEV asociado con los AO.

La prueba de Egger fue significativa (p = 0.031), en tanto que, en el gráfico en embudo, los OR de las comparaciones individuales se desviaron ligeramente hacia la derecha indicando algo de sesgo de publicación. Sin embargo, el metanálisis que consideró los tamaños de las muestras no reveló diferencias importantes en el exceso de riesgo de TEV asociado con el uso de AO (OR = 3.4 y 3.85 en los estudios de casos y controles, a mayor y menor escala, respectivamente, y OR = 2.58 y 3.95, en el mismo orden, en los estudios de cohorte), con superposición sustancial de los intervalos de confianza.

Discusión

El único metanálisis que analizó el riesgo de TEV en relación con el uso de AO se publicó en 1995; a partir de esa fecha se realizaron otros 40 trabajos. Aun así, los resultados han sido similares, ya que se comprobó que, en comparación con las mujeres que no utilizan AO, las pacientes tratadas con AO tienen 3 a 4 veces más riesgo de presentar episodios de TEV. El riesgo es particularmente importante con los preparados que incluyen dosis de estrógenos superiores a 50 µg y en el primer año que sigue al inicio del tratamiento. Además, los AO de tercera generación parecen conferir más riesgo que los AO de segunda generación.

Una ventaja importante del presente metanálisis, respecto de los anteriores, es que se realizaron análisis limitados a las enfermas portadoras de las mutaciones asociadas con mayor riesgo de TEV: factor V de Leiden y G20210A.

Los AO con ciproterona y drospirenona (el AO de cuarta generación utilizado con mayor frecuencia en los Estados Unidos) se asociaron con mayor riesgo de TEV respecto de los preparados con levonorgestrel. Sin embargo, las comparaciones directas entre los AO con drospirenona y los restantes AO no revelaron mayor riesgo de TEV.

Los estudios de cohorte suelen asociarse con menor posibilidad de sesgo respecto de los trabajos de casos y controles. Sin embargo, en el presente metanálisis, los OR globales se modificaron poco en relación con el diseño de la investigación; las diferencias entre unos y otros fueron pequeñas y los intervalos de confianza estuvieron superpuestos. En cambio, otras características, por ejemplo el parámetro de evolución, afectaron sustancialmente los OR. De hecho, cuando el metanálisis se limitó a los casos de TEV idiopático (mediante la exclusión de las pacientes con factores de riesgo de TEV), los OR globales fueron considerablemente más altos respecto de los observados en los trabajos en los cuales se evaluaron todos los casos de TEV. Otro factor que influyó en el riesgo fue el tabaquismo; aunque los resultados en este sentido merecen confirmación, por el momento parece prudente no indicar AO en las mujeres que fuman. La edad, por el contrario, no afectó significativamente los OR. Las estimaciones en términos de riesgos absolutos de TEV, en función de los hallazgos del presente estudio y de trabajos anteriores, sugieren que el beneficio asociado con los AO supera ampliamente los índices de mortalidad, vinculados con los embarazos no deseados, al menos en las enfermas que no presentan otros factores de riesgo de TEV. En relación con el exceso de riesgo conferido por la presencia de mutaciones en ciertos genes, las normativas vigentes solo recomiendan el rastreo genético en las enfermas con antecedentes familiares de trombosis o trombofilia; la pesquisa sistemática en todas las mujeres, antes del inicio de la terapia con AO, no parece apropiada. No obstante, los estudios futuros deberán evaluar los aspectos económicos de cada abordaje, de modo tal de poder obtener conclusiones firmes en este sentido. Por el momento, para las pacientes que utilizarán AO por primera vez, los profesionales deberían elegir los preparados «más seguros».

Conclusiones

Los hallazgos del presente metanálisis de 55 investigaciones confirman que el uso de AO se asocia con aumento del riesgo de TEV; sin embargo, la magnitud de la asociación varía según la generación de los AO, el parámetro evolutivo considerado, la presencia de mutaciones genéticas y, tal vez, el hábito de fumar. Los OR globales estuvieron entre 3 y 5. En el futuro deberán unificarse los criterios evolutivos para evitar interpretaciones erróneas.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología