Los Efectos del Síndrome Metabólico sobre la Fertilidad Femenina

• AUTOR : Cardozo E, Pavone M, Hirshfeld-Cytron J
• TITULO ORIGINAL : Metabolic Syndrome and Oocyte Quality
• CITA : Trends in Endocrinology and Metabolism 22(3):103-109, Mar 2011
• MICRO : La obesidad y la resistencia a la insulina afectan negativamente los resultados reproductivos, por acciones incluso previas a la concepción. De allí la importancia de tomar medidas eficaces y precoces frente a la epidemia de obesidad actual.

Introducción

El síndrome metabólico (SM) es una entidad definida que afecta a casi el 25% de las mujeres en los Estados Unidos, y se asocia con un incremento del riesgo de enfermedad coronaria y diabetes tipo 2 (DBT2). Su prevalencia aumenta con la edad, y se observa un aumento significativo en las mujeres en edad reproductiva (20 a 39 años). El SM también tiene relación con la obesidad central y la resistencia a la insulina (RI), y se encuentra en el 28% de las mujeres con sobrepeso y en el 50% de aquellas obesas; se estima que el 43% de las mujeres con obesidad central (definida por una circunferencia de cintura > 89 cm) presentará SM dentro de los siguientes 5 años.

Los autores de esta revisión analizan el impacto de la obesidad central y la RI sobre la calidad de los ovocitos.

Es habitual observar una superposición entre los trastornos del SM y el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), que afecta aproximadamente del 5% al 8% de las mujeres en Estados Unidos. Este último se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo, y sus manifestaciones incluyen oligomenorrea/amenorrea, hirsutismo e infertilidad. Las afectadas además suelen presentar DBT2 o tolerancia alterada a la glucosa (TAG). Se ha propuesto que el SM y el SOP tendrían una patogenia común en la RI y la TAG. Muchos estudios han señalado una relación entre ambas entidades.

La obesidad de por sí afecta la fertilidad debido a que provoca disfunción ovulatoria y resultados reproductivos adversos. De hecho, el riesgo de infertilidad anovulatoria aumenta en función del índice de masa corporal (IMC). La obesidad también se asocia con mayor riesgo de abortos, mortinatos, anomalías congénitas, defectos del tubo neural y espina bífida. Actualmente se están investigando la influencia de los efectos negativos de la obesidad (hiperglucemia, deficiencias nutricionales, hipertensión, menor sensibilidad de la ecografía y menor capacidad de percibir los movimientos fetales) sobre los resultados reproductivos.

Se reconoce que la pérdida de peso mejora las tasas de ovulación y de embarazo, y reducen las de abortos. Esto se ha manifestado a partir de las cirugías bariátricas. Sin embargo, los niveles de las hormonas involucradas en la reproducción, si bien mejoran, no vuelven a los registrados en mujeres de peso normal.

Diversos estudios también demostraron que la obesidad afecta negativamente los resultados de los procedimientos de reproducción asistida. En general las mujeres obesas requieren dosis más elevadas de gonadotrofinas, producen menos ovocitos y tienen tasas de fertilización menores.

Búsqueda bibliográfica

Los autores hicieron una revisión bibliográfica referida a los efectos del SM sobre los ovocitos, mediante PubMed entre 1995 y 2010. Los términos de la búsqueda, solos y combinados, fueron: ovocitos, calidad de ovocitos, SM, obesidad, sobrepeso, índice de masa corporal, IMC, diabetes, reproducción, resultados reproductivos, FIV, embarazo y SOP.

Debido a la íntima relación entre ellos y la escasa cantidad de publicaciones que los diferencian, los términos obesidad y SM se considerarán equivalentes.

Estudios en animales

Los efectos de la obesidad sobre la calidad de los ovocitos

Diversos estudios en animales demostraron los efectos negativos de la obesidad y la RI sobre la calidad de los ovocitos. En estudios con ratas sometidas a dietas inductoras de obesidad y RI se vieron menos posibilidades de ovulación, desarrollo más lento de los embriones obtenidos por fertilización in vitro, con mayores índices trofoblasto/embrioblasto. También se observaron folículos ováricos apoptóticos con más frecuencia, y ovocitos maduros menos abundantes y más pequeños.

En modelos vacunos y ovinos se observó que la obesidad se asociaba con restricción del crecimiento intrauterino y placentas grandes y macrosomía. Los ovocitos provenientes de animales obesos muestran diferencias inherentes respecto de los provenientes de animales de peso normal que afectan el desarrollo embriológico in vitro, y que los efectos de la obesidad y la RI ocurren incluso antes de la fertilización, y se mantienen aunque sean extraídos del entorno metabólicamente alterado.

Una posible explicación propuesta para la menor calidad de los ovocitos de animales obesos es la presencia de una disfunción mitocondrial, ya que las mitocondrias se heredan por vía materna y no se replican sino hasta la implantación, por lo que trastornos a dicho nivel podrían afectar le desarrollo embrionario. De hecho, las mitocondrias de ratas obesas tienen potenciales de membrana más altos, una distribución heterogénea en el ovoplasma, mayor producción de especies reactivas de oxígeno y un estado redox más oxidado. El mayor estrés oxidativo en estos ovocitos incrementa la biogénesis mitocondrial y el ADN mitocondrial, pero podría también dañar dicho ADN.

Los efectos de la resistencia a la insulina sobre la calidad de los ovocitos

Para diferenciar los efectos de la obesidad de los debidos a la RI en ratas sometidas a una dieta rica en grasas, algunas fueron tratadas con rosiglitazona (sensibilizador a la insulina). Se vio que este agente revirtió la mala calidad de los ovocitos provocada por la dieta, incluso con la normalización del índice trofoblasto/embrioblasto. También mejoró parámetros como la glucemia, trigliceridemia e insulinemia. Esto implica que los ovocitos son afectados por la sensibilidad a la insulina. Dado que estos resultados no se observaron con los otros agentes investigados (AICAR o salicilato de sodio), los autores sugieren que el receptor activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas (PPAR) gamma jugaría un papel importante en los efectos metabólicos sobre los ovocitos. Aún no está establecido si los efectos favorables de la rosiglitazona son directos, mediados por las mejoras metabólicas sistémicas, o ambos. Cabe destacar que este fármaco pertenece a la categoría C en embarazadas (no investigado en embarazadas), sin embargo, no se identificaron efectos adversos sobre la gestación o sus productos en los modelos roedores. Se requiere de más investigación, pero rosiglitazona podría ser útil para mejorar los resultados reproductivos en mujeres embarazadas con SM.

Los efectos de la obesidad sobre el desarrollo feta y neonatal

Los embriones obtenidos de ratas obesas mostraron una menor expresión del receptor del factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-IR) en el estadio de blastocisto, que es un indicador de RI embrionaria; y aumento del ARNm del IGF-2R a nivel placentario, gen materno que influye sobre el crecimiento fetal y placentario. Esto último determina fetos y crías de menor tamaño. Las crías, luego de 13 semanas (alimentadas con dieta normal) mostraron TAG, hipercolesterolemia y mayor porcentaje de grasa corporal, lo que sugiere la aparición temprana de un SM. Los efectos negativos de las alteraciones metabólicas se ejercerían incluso antes del desarrollo del embrión, aún si este es removido de ese ambiente.

Estudios en seres humanos

Los efectos de la obesidad sobre la calidad de los ovocitos

En seres humanos la obesidad se asoció con niveles más bajos de hormona anti-mülleriana (HAM), una hormona secretada por las células de la granulosa del ovario, que indicarían una menor reserva ovárica o folículos ováricos secundarios en las mujeres obesas. Los niveles de esta hormona aumentan en función de la gravedad del SOP; sin embargo, incluso en esta población, las mujeres obesas presentan niveles más bajos que aquellas sin obesidad. Por otro lado, las mujeres obesas también tiene niveles menores de hormona luteinizante (LH), la cual está asociada con la HAM. En las mujeres premenopáusicas, un IMC elevado se relaciona con menores niveles de inhibina B, otro marcador indirecto de la función ovárica; aquellas con IMC > 25 tienen menor secreción de gonadotrofinas y metabolitos de progesterona durante la fase lútea, lo que implica que la obesidad influye negativamente sobre la función lútea.

En los casos de reproducción asistida, las tasas de implantación y embarazo son menores en las mujeres con sobrepeso. Existen diversos estudios que respaldan que la causa de las tasas más bajas de fertilidad en mujeres obesas radica en los ovocitos o embriones y no en la receptividad uterina, al demostrar que el IMC no influía en los resultados logrados con la donación de ovocitos o embriones.

Mecanismos causantes de la baja calidad de los ovocitos

Se ha sugerido que las alteraciones metabólicas maternas afectan las características del líquido folicular, con la consecuente disminución de la calidad de los ovocitos y embriones. Esto se vio en un estudio, en el que se analizó dicho líquido en ovocitos; en los obtenidos de mujeres con IMC más altos se observaron mayores concentraciones de insulina, lactato, triglicéridos y proteína C-reactiva (PCR), y menores de globulina ligadora de esteroides sexuales. El aumento intrafolicular de PCR indicaría inflamación y mayor estrés oxidativo, lo que se asocia con menor capacidad de desarrollo del ovocito.

Un análisis retrospectivo de ciclos de FIV en mujeres con SOP, obesidad y RI demostró menores tasas de fertilización y fallas de implantación, tanto en el útero propio como en otros. Nuevamente, parece que el éxito depende de la calidad del ovocito más que de la receptividad endometrial. Esto coincide con la mayoría de los estudios al respecto, salvo uno que indicó que el IMC no afectaría la calidad de los ovocitos, pero sí el desarrollo del embrión. Este aspecto requiere de más investigación.

Los efectos negativos de la obesidad sobre la receptividad endometrial

Podría existir un efecto de la obesidad sobre la receptividad endometrial. Para evaluar esta posibilidad se utilizó el modelo de donación de ovocitos, y se observó que un IMC > 30 se asociaba con mayores tasas de abortos. Esto fue respaldado por otro estudio, pero los resultados podrían haber estado influenciados por el hecho de que se usó exclusivamente la transferencia de embriones congelados. Sin embargo, en su conjunto, los trabajos al respecto indican un efecto desfavorable de la obesidad sobre la receptividad endometrial, independiente del ejercido sobre la calidad de los ovocitos. Aún se requieren más investigaciones sobre este aspecto.

Conclusiones

Se demostraron efectos negativos de la obesidad y la RI sobre la fertilidad, embarazo y salud de los nacidos, los cuales son resultado de sus efectos sobre la calidad de los ovocitos y posiblemente sobre la receptividad endometrial. Aún se necesita establecer los mecanismos implicados. Sin embargo, también está demostrado que la pérdida de peso ejerce efectos beneficiosos sobre los resultados reproductivos. Dado el aumento de la prevalencia de obesidad y la RI en mujeres jóvenes, crece la importancia del asesoramiento dirigido a las modificaciones del estilo de vida, y éste debe darse antes de la concepción.

Ref : GINECO, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología