Penetración de Antimicrobianos en las Células Pulmonares

• AUTOR : Rodvold K, George J, Yoo L
• TITULO ORIGINAL : Penetration of Anti-Infective Agents Into Pulmonary Epithelial Lining Fluid
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(10):637-664, 2011
• MICRO : El líquido de la células epiteliales pulmonares y los macrófagos alveolares son un importante sitio de infección por patógenos extracelulares e intracelulares, respectivamente. El conocimiento sobre la localización de estos patógenos, la penetración y la concentración de los fármacos debería ayudar a la selección del antimicrobiano apropiado.

 

La concentración plasmática de los fármacos antimicrobianos relacionada con la concentración inhibitoria mínima (CIM) es un factor predictivo para evaluar la eficacia de estos agentes.

El líquido de la células epiteliales pulmonares (ELF, por sus siglas en inglés) y los macrófagos alveolares son un importante sitio de infección por patógenos extracelulares e intracelulares, respectivamente.

Los gérmenes patógenos extracelulares que se presentan con mayor frecuencia en la neumonía adquirida de la comunidad (NAC) son Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis y Haemophillus influenzae, mientras que entre los microorganismos intracelulares se aíslan con más frecuencia Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumophila.

El conocimiento sobre la localización de los respectivos patógenos, la penetración y la concentración de los fármacos debería ayudar a la selección del antimicrobiano apropiado.

Para medir la concentración de los fármacos antimicrobianos se ha utilizado una diversa variedad de métodos. Los que se emplean más frecuentemente son la recolección de esputo, de secreciones respiratorias, de mucosa bronquial, de líquido pleural, el lavado broncoalveolar (LBA), el líquido de revestimiento de las células epiteliales y la espectroscopia por resonancia magnética nuclear. Todavía queda por resolver cuáles de estos métodos son los más adecuados.

Entre los procedimientos que incluyen la medición de la concentración de antibacterianos, el examen de esputo y de las secreciones bronquiales son considerados como subóptimos, por lo tanto, en la actualidad se prefieren métodos que midan las concentraciones de estos fármacos en compartimentos específicos del pulmón, por ejemplo, dentro de los macrófagos alveolares o dentro del ELF. Se considera que el ELF es el sitio más frecuente para el desarrollo de patógenos extracelulares en la NAC y para la exacerbación de la bronquitis crónica.

En la actualidad, la combinación de la broncoscopia y el LBA se considera un método seguro y efectivo para obtener muestras del epitelio broncoalveolar del tracto respiratorio inferior. El líquido que se recupera del LBA es una mezcla se suero salino, ELF y componentes celulares.

Antibióticos betalactámicos

Penicilina y cefalosporinas orales

Las concentraciones en ELF de amoxicilina y ácido clavulánico son similares; sin embargo, estos valores alcanzan sólo el 20% de la concentración plasmática total. Varios estudios han comunicado que la concentración de cefalosporinas por vía oral en este líquido es indetectable. La excepción se observa con el cefaclor en dosis de 750 mg, ya que la concentración en ELF es similar a la plasmática.

Penicilinas y cefalosporinas parenterales

Se realizaron tres estudios en pacientes críticos con neumonías graves intrahospitalarias donde se utilizó la técnica de LBA para determinar las concentraciones en plasma y en ELF de piperacilina-tazobactam, ceftazidima y cefepima. Las variaciones en la concentración plasmática y en el ELF fueron muy disímiles en los trabajos, pero la conclusión es que su penetración en este último es similar a la plasmática.

Carbapenémicos

Varios trabajos evaluaron la penetración en pulmón de meropenem y ertapenem. Se encontró que las concentraciones plasmáticas y en el ELF fueron similares en individuos que recibieron estos fármacos cada 8 horas. Las concentraciones de meropenem en ELF a las 8 horas de administración fueron indetectables o muy bajas. Mientras que las concentraciones plasmáticas de meropenem se mantenían elevadas a medida que se aumentaban las dosis, sucedía lo contrario en el ELF, ya que la concentración disminuyó en forma proporcional a medida que se acumulaban las dosis.

Macrólidos

Eritromicina, roxitromicina, diritromicina

En los pacientes con bronquitis crónica tratados con 300 mg de roxitromicina oral cada 12 horas, la concentración en ELF alcanzó sólo el 17% de las plasmáticas. En comparación, la concentración fue significativamente mayor en macrófagos alveolares. La diritromicina fue el primer macrólido cuyas concentraciones fueron mayores en el ELF que en plasma.

Claritromicina

En dos estudios previos se concluyo que la claritromicina presenta concentraciones similares en plasma y en el ELF luego de 6 horas de administración del fármaco, con un régimen de 500 mg cada 12 horas. Estos trabajos sugieren que altas concentraciones de claritromicina en el ELF contribuyen a la eficacia de este fármaco contra cepas de S. pneumoniae con CIM mayores de 8 μg/ml.

Azitromicina

En seis series se evaluaron las concentraciones de este fármaco por vía oral en el ELF. En los estudios que indicaban una dosis diaria, se concluyó que las concentraciones tanto en plasma como en ELF fueron indetectables. Asimismo, en aquellos trabajos en los que se administraban múltiples dosis, las concentraciones en ELF se mantuvieron estables. Se concluyó que las concentraciones de azitromicina para el tratamiento de las neumonías por S. pneumoniae y H. influenzae intrapulmonares demostraron un buen efecto bactericida y un gran efecto posbacteriano.

Ketólidos

La administración de telitromicina por vía oral en dosis de 600 u 800 mg/día alcanza concentraciones extracelulares altas y sostenidas; también se observó que las concentraciones promedio en el ELF superaban a las plasmáticas.

Fluoroquinolonas

Ciprofloxacina

Varios estudios acerca de la utilización de dosis únicas o múltiples de ciprofloxacina sugieren que, luego de una dosis oral de 500 mg, no alcanzan una concentración suficiente en el ELF. Cuando se administran dos dosis diarias, las concentraciones promedio en ELF son menores que las plasmáticas.

Moxifloxacina

Luego de la administración oral de moxifloxacina, se comprobó que la penetración en el ELF es mayor que las concentraciones plasmáticas. Esto podría deberse a que utiliza una glucoproteína que interviene en el transporte del fármaco dentro de este líquido. Se comprobó que la actividad bactericida y la erradicación de cepas resistentes de S. pneumoniae y S. aureus previenen la emergencia de resistencia por parte de estos patógenos.

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos, gentamicina, tobramicina y metilmicina se utilizan en forma habitual para el tratamiento de las infecciones graves que involucran organismos gramnegativos. Los aminoglucósidos tienen escasa penetración pulmonar, que depende además del sito anatómico comprometido. En general, la concentración de los aminoglucósidos es menor en el ELF que en plasma.

Glucopéptidos y lipoglucopéptidos

Vancomicina

La vancomicina se utiliza para el tratamiento de infecciones graves provocadas por S. aureus resistente a meticilina; sin embargo, hay pocos estudios sobre su concentración en el ELF. Se observó que los pacientes con signos de inflamación pulmonar tuvieron una mayor concentración en ELF que en plasma.

Otros agentes antimicrobianos

El linezolid se utiliza para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio causadas por patógenos grampositivos, como por ejemplo S. aureus resistente a meticilina. La penetración de este antimicrobiano en el epitelio pulmonar es similar a la que se produce en el plasma.

La tigeciclina es una glucociclina que pertenece al grupo de las tetraciclinas. Este fármaco tiene un amplio espectro de acción para patógenos, entre los que se incluyen los grampositivos, los gramnegativos, los microorganismos atípicos y los patógenos anaerobios. Las concentraciones promedio de este fármaco fueron similares en plasma y en el ELF, dentro del intervalo de administración cada 12 horas.

Conclusiones

La penetración de fármacos antibacterianos en el ELF fue evaluada en forma exhaustiva en los últimos 20 años. La presente revisión incluye más de 80 trabajos que informan sobre las concentraciones de estos fármacos en el ELF y su penetración extracelular para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior. Se observó una gran variación en el cociente de penetración de los antimicrobianos en este líquido. Los aminoglucósidos, los betalactámicos y los glucopéptidos presentan tasas de concentración más elevadas en el ELF. Los aminoglucósidos presentan una concentración relativamente constante en el ELF y menores que las plasmáticas. Los antibióticos betalactámicos tienen un gran espectro de concentración que depende de la dosis de administración y de su unión a proteínas plasmáticas. Para los glucopéptidos se comprobó que el patrón de concentración, tanto en plasma como en el ELF, es similar.

Los macrólidos, las fluoroquinolonas y el linezolid presentan una tasa total de concentración plasmática < 1. Aún no se sabe por qué estos fármacos tienen mayores concentraciones en el ELF que en el plasma. Al respecto, algunos estudios recientes sugieren que existen sistemas de transporte activo dentro de las células epiteliales.

Varios estudios compararon las concentraciones de antibióticos en sujetos con enfermedades pulmonares crónicas y en aquellos que no las padecían. Sobre estos trabajos se concluye que, cuando los antibacterianos alcanzan buenas concentraciones en el ELF, tanto en individuos enfermos como en sanos, es posible definir los parámetros de las concentraciones extracelulares de los antibióticos y, de esta forma, elegir el adecuado según las circunstancia patogénica.

La interpretación de las concentraciones de antimicrobianos en el ELF está influenciada por el diseño del estudio, la recolección de las muestras, los métodos analíticos empleados y los análisis estadísticos. Lo ideal sería incorporar a los estudios los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de los antibióticos, así como el tiempo de exposición al fármaco en el sitio infectado.

Ref : INFECTO, NEUMO.

Especialidad: Bibliografía - Infectología - Neumonología