Estudian los Indices de Supervivencia en las Pacientes con Neoplasia Trofoblástica Gestacional Resistente a la Quimioterapia de Primera Línea

• AUTOR : Lurain J, Schink J
• TITULO ORIGINAL : Importance of Salvage Therapy in the Management of High-Risk Gestational Trophoblastic Neoplasia
• CITA : Journal of Reproductive Medicine 57(5-6):219-224, May 2012
• MICRO : En las enfermas con neoplasia trofoblástica gestacional sin respuesta a la quimioterapia de primera línea, la terapia de rescate con etopósido y agentes con platino, la extirpación de las metástasis refractarias y la irradiación (en el caso de las metástasis cerebrales) se asocia con índices de curación de 82%.

Introducción

La quimioterapia con etopósido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida y vincristina (EMA-CO), en combinación con cirugía y radioterapia, representa la estrategia terapéutica de elección en las enfermas con neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) de riesgo alto. Sin embargo, se estima que entre 30% y 40% de las pacientes con enfermedad metastásica de alto riesgo responden en forma incompleta a la terapia de primera línea o presentan recaídas, luego de la respuesta inicial. La mayoría de estas enfermas tiene metástasis múltiples no solo en vagina y pulmones, sino en otros órganos; además, suelen tener puntajes altos de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Por lo tanto, los índices de curación dependen fuertemente del éxito de la quimioterapia de rescate (QxR), aisladamente o en combinación con radioterapia y cirugía.

El propósito de los autores en el presente estudio fue determinar la eficacia de la QxR a base de platino en mujeres con NTG de alto riesgo, que no respondieron previamente a la quimioterapia con EMA-CO. Para ello se revisaron todas las pacientes con NTG de alto riesgo, tratadas en el Brewer Trophoblastic Disease Center desde 1986, año en el cual el esquema de EMA-CO pasó a ser la terapia estándar de primera línea para la enfermedad de alto riesgo.

Pacientes y métodos

Cuarenta y nueve pacientes con NTG de alto riesgo, definida según los criterios de la FIGO, completaron el tratamiento entre 1986 y 2010 (29 enfermas habían recibido quimioterapia de primera línea con EMA-CO y ácido folínico en la institución; 20 pacientes fueron tratadas en forma secundaria luego de la quimioterapia con EMA-CO o con un único agente, en otro centro). El 57% (28 de 49) de las enfermas respondió en forma incompleta o presentó resistencia al esquema de EMA-CO. La edad de estas 28 pacientes fue de 21 a 56 años (30 años en promedio).

El 79% de las mujeres no tenía antecedentes de mola gestacional. En 27, 3, 9, 5 y 1 enfermas se constataron metástasis en pulmones, vagina, cerebro, hígado y en otras localizaciones, respectivamente. Según la clasificación de la FIGO, 17 y 11 mujeres tuvieron NTG en estadio III y IV en ese orden; los puntajes FIGO estuvieron entre 8 y 20 (12 en promedio).

Las pacientes con NTG refractaria fueron tratadas con diversos esquemas con etopósido y agentes con platino. El tratamiento con etopósido y cisplatino (EMA-EP), en lugar de ciclofosfamida y vincristina, se utilizó en 19 enfermas que habían respondido a la terapia con EMA-CO, pero que presentaron niveles permanentemente altos de hCG o que tuvieron aumento de la concentración de hCG después de haber logrado la respuesta completa. Un total de 22 pacientes que presentaron resistencia al metotrexato o que no respondieron a los agentes con platino recibieron bleomicina (BEP), ifosfamida (VIP, ICE) o paclitaxel (TP/TE); 18 enfermas fueron tratadas con más de un esquema de QxR.

En cada ciclo de quimioterapia se administró simultáneamente factor estimulante de colonias de granulocitos (filgrastim o pegfilgrastim); ningún curso de QxR se inició a menos que el recuento de glóbulos blancos y plaquetas fuese igual o superior a 3 000/ml e igual o superior a 100 000/ml, respectivamente. Se indicaron transfusiones de sangre cuando los niveles de la hemoglobina fueron inferiores a 8.5 g/dl. En las pacientes con neutropenia febril o trombocitopenia de grado 4, la dosis de la QxR se redujo en 20% a 25%. La respuesta completa se definió en las pacientes que presentaron en 3 controles semanales consecutivos niveles de hCG < 2 mUI/ml; sin embargo, después de observarse el primer valor normal de hCG, se administraron otros dos ciclos de QxR.

Luego, se realizaron controles mensuales de la hCG durante los primeros 12 meses y cada 3 meses, en el segundo año. Las pacientes fueron asesoradas para que no quedaran embarazadas hasta un año después de completada la QxR. A menos de que existieran contraindicaciones, las enfermas recibieron anticonceptivos orales durante la QxR. El objetivo fue evitar la insuficiencia ovárica y suprimir la síntesis endógena de hormona luteinizante y de hormona estimulante de los folículos, que pueden interferir con la determinación de la hCG.

Cuatro enfermas que presentaron metástasis cerebrales durante el tratamiento recibieron radioterapia craneal y dexametasona en simultáneo con la QxR. En tres pacientes se utilizó irradiación completa del cerebro con 3 000 Gy en fracciones de 200 cGy, en tanto que en la última paciente se indicó radioterapia estereotáxica. Once mujeres con NTG resistente fueron sometidas a cirugía; en 9 enfermas se extirparon los nódulos pulmonares metastásicos y en dos pacientes se realizó histerectomía. Mediante pruebas de chi al cuadrado se determinaron los factores predictivos de la respuesta completa y de la supervivencia.

Resultados

El 57% (28 de 49) de las pacientes con NTG de riesgo alto que presentaron resistencia al tratamiento con EMA-CO recibieron QxR con etopósido más agentes con platino. Diez de las 13 enfermas (77%) que no respondieron a la terapia con EMA-CO presentaron respuesta completa persistente luego de la administración de EMA-EP (n = 4); BEP (n = 3), VIP (n = 1), ICE (n = 1) o TP/TE (n = 1). Entre las 15 enfermas que no respondieron al esquema de EMA-CO como quimioterapia segunda línea, 13 (87%) tuvieron respuesta completa sostenida con EMA-EP (n = 5), BEP (n = 6) o ICE (n = 2).

Cuatro mujeres presentaron metástasis cerebrales durante el tratamiento; tres de ellas sobrevivieron luego de la radioterapia cerebral sin secuelas neurológicas.

Once mujeres fueron sometidas a cirugía para la extirpación de focos residuales de enfermedad resistente en pulmones (n = 9) o útero (n = 2). Nueve de ellas se curaron, incluso una paciente sometida a resección de las metástasis pulmonares por toracoscopia, en dos oportunidades separadas.

Los índices de supervivencia dependieron significativamente de los niveles de la hCG y del estadio de la NTG. Las enfermas con concentración de hCG < 100 mIU/ml al inicio de la QxR tuvieron un índice de supervivencia de 100% en comparación con 44% en las pacientes con niveles basales de hCG > 100 mUI/ml (p < 0.001). Asimismo, los índices de supervivencia fueron de 94% en las enfermas con metástasis en pulmones y vagina (estadio III) y de 64% en las pacientes con metástasis en otras localizaciones (p < 0.05). El 62% de las mujeres con metástasis cerebrales y el 40% de las pacientes con metástasis hepáticas (2 de 5) reunieron los criterios de curación luego de la QxR.

Discusión

A pesar del éxito inicial con el esquema EMA-CO, aisladamente o en combinación con cirugía y radioterapia, 30% a 40% de las pacientes con NTG presentan respuesta incompleta o recaídas. En el presente estudio realizado en 49 pacientes con enfermedad metastásica de alto riesgo, definida según los criterios FIGO, el 57% (n = 28) tuvo respuesta incompleta o presentó resistencia al tratamiento con EMA-CO. Sin embargo, el 88% (n = 43) de estas 49 pacientes de alto riesgo finalmente logró la curación de la enfermedad, un fenómeno que pone de manifiesto la importancia de la terapia de rescate en estas enfermas.

El esquema EMA-CO se utiliza en las mujeres con NTG desde 1991, momento en el cual el primer estudio al respecto reveló índices de respuesta completa y de supervivencia de 80% y 82%, respectivamente. Con posterioridad, diversos estudios confirmaron la eficacia de este esquema de quimioterapia, con índices de respuesta completa de 71% a 78% y de supervivencia a largo plazo de 85% a 94%.

En la presente ocasión, el índice de respuesta completa a la terapia con EMA-CO utilizada como terapia de primera línea en pacientes con NTG metastásica de alto riesgo, según los criterios de la FIGO (estadios II a III, puntaje de 7 o más alto y estadio IV) fue de 54%; sin embargo, la supervivencia global en este grupo de enfermas fue de 93%.

El tratamiento con EMA-EP podría ser la opción preferida para las enfermas que han respondido al uso de EMA-CO, pero que persisten con niveles altos de hCG o en quienes la concentración aumenta posteriormente. Diversos trabajos mostraron la eficacia de los esquemas que combinan etopósido y agentes con platino, en combinación con bleomicina, ifosfamida o paclitaxel en las pacientes que presentan resistencia a los esquemas que incluyen metotrexato.

En el presente trabajo, los índices globales de respuesta completa con la QxR con etopósido y agentes de platino fue de 67%: 69% con el uso de BEP, 50% con VIP, 67% con ICE y 67% con el tratamiento con TP/TE. Los niveles elevados de la hCG, el número de localizaciones metastásicas (más de 2) y la enfermedad en estadio IV de la FIGO se asociaron significativamente con pronóstico adverso.

Los hallazgos del presente estudio también confirman la utilidad de los procedimientos quirúrgicos destinados a la extirpación de las metástasis uterinas y pulmonares y de la radioterapia o la cirugía, en las pacientes con metástasis cerebrales.

Conclusiones

En las pacientes con NTG de alto riesgo, la QxR con etopósido y agentes con platino, a menudo en combinación con la extirpación quirúrgica de los focos de enfermedad resistente o la radioterapia, se asocia con índices de curación de 82%. Los índices de supervivencia en asociación con la terapia global de rescate fueron más favorables en las pacientes con niveles de hCG < 100 mUI/l, con metástasis en 2 o menos localizaciones y sin metástasis fuera de la pelvis o de los pulmones.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología