El Cetuximab no Mejora la Evolución de los Pacientes con Cáncer de Colon en Estadio III

• AUTOR : Alberts S, Sargent D, Goldberg R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Oxaliplatin Flurouracil, and Leucovorin With or Without Cetuximab on Survival Among Patients With Resected Stage III Colon Cancer: A Randomized Trial
• CITA : JAMA 307(14):1383-1393, Abr 2012
• MICRO : En los enfermos con cáncer de colon en estadio III sometidos a cirugía, el agregado de cetuximab a la quimioterapia adyuvante estándar con leucovorina, fluorouracilo y oxaliplatino, no se asocia con beneficios adicionales sobre la supervivencia global o la supervivencia libre de enfermedad.

Introducción

La probabilidad de curación en los enfermos con cáncer de colon en estadio III sometidos a cirugía es cercana al 50%; sin embargo, numerosos trabajos confirmaron el beneficio asociado con la quimioterapia adyuvante (QxA) en términos de la reducción de las recurrencias. Los esquemas que incluyen leucovorina, fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX y FLOX) son especialmente favorables en términos de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG), en comparación con la administración estándar de fluorouracilo más leucovorina. El cetuximab y el panitumumab son dos anticuerpos monoclonales aprobados por la US Food and Drug Administration para el tratamiento de los enfermos con cáncer colorrectal metastásico; ambos fármacos actúan sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En forma aislada o en combinación con la quimioterapia, mejoran considerablemente la evolución de estos pacientes, en comparación con la QxA. Sin embargo, el beneficio asociado con los agentes biológicos sólo se observa en los pacientes con tumores que expresan el gen KRAS natural, sin mutaciones. En el presente estudio del North Central Cancer Treatment Group, los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III fueron asignados al esquema FOLFOX (sexta versión modificada [FOLFOX6m]), a fluorouracilo, leucovorina e irinotecán (FOLFIRI) o a uno híbrido que consistió en el esquema FOLFOX6m seguido del FOLFIRI. En 2004 se incorporó el tratamiento con cetuximab, de modo tal que se generaron 6 grupos de tratamiento; el esquema FOLFIRI se interrumpió a mediados de 2005. En el presente trabajo, señalan los autores, no se incluyeron los enfermos tratados con irinotecán. En 2008, el reclutamiento se limitó a los pacientes con ausencia de mutaciones en el gen KRAS. El objetivo del presente artículo fue valorar el posible beneficio adicional asociado con el agregado de cetuximab al esquema FOLFOX6m en pacientes con cáncer colorrectal en estadio III, extirpado y con gen KRAS natural.

Pacientes y métodos

Los pacientes incluidos tenían adenocarcinomas de colon en estadio III (cualquier lesión TN1-2M0), localizados por lo menos a 12 cm del margen anal. Los enfermos con tumores localmente avanzados fueron sometidos a resección en bloque. Sólo se incluyeron pacientes de 18 años o más con compromiso de al menos un ganglio linfático confirmado por anatomopatología, estado general del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2 puntos y pruebas de laboratorio y función hepática normales. Los participantes no debían haber recibido con anterioridad quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia como parte del tratamiento del cáncer de colon.

Los sujetos que reunieron los criterios de inclusión fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con FOLFOX6m, aisladamente o en combinación con cetuximab. En el proceso de aleatorización se tuvieron en cuenta, entre otros factores, el número de ganglios linfáticos comprometidos (1 a 3 en comparación con 4 o más); el subtipo histológico (escasamente diferenciados o de grado 3 y no diferenciados o de grado 4, respecto de los bien diferenciados o de grado 1 y los moderadamente diferenciados o de grado 2) y el estadio T (T1 a T2 respecto de T3 a T4). Todos los enfermos recibieron FOLFOX6m cada dos semanas, en forma de 12 cursos de oxaliplatino (85 mg/m2) en infusión de 2 horas el primer día en combinación con leucovorina (400 mg/m2) y fluorouracilo (400 mg/m2) en bolo, seguidos de infusión de fluorouracilo durante 36 horas (2 400 mg/ m2) en los días 1 y 2; el esquema de QxA se inició en el transcurso de las 10 semanas que siguieron a la cirugía. Los pacientes asignados a cetuximab recibieron 400 mg/m2 en dos horas en el día 1 del primer ciclo y luego 250 mg/m2 en infusión de una hora en el día 8 del primer ciclo y en los días 1 y 8 de los ciclos 2 al 12. Los enfermos recibieron antihistamínicos antes de la infusión de cetuximab y antieméticos, según necesidad. Los efectos adversos se registraron con el sistema Common Toxicity Criteria. En los sujetos con toxicidad importante y en los pacientes de 70 años o más se realizaron las modificaciones necesarias en la dosificación. El estudio genético permitió conocer el estado de los genes KRAS y BRAF.

Una vez terminada la terapia, los enfermos fueron controlados cada 6 meses hasta 5 años más tarde; las videocolonoscopias de control por lo general se realizaron al año y a los 4 años de la cirugía.

El criterio principal de valoración fue la SLE (desde la distribución aleatoria hasta la aparición de recurrencia del cáncer de colon o hasta el fallecimiento por cualquier causa). El intervalo hasta la recurrencia, la SG y la toxicidad fueron algunos de los criterios secundarios de valoración; en los análisis estadísticos se aplicaron curvas de Kaplan-Meier y modelos proporcionales de Cox.

Resultados

El reclutamiento tuvo lugar entre 2004 y 2009, momento en el cual se comprobaron pocas probabilidades de beneficio en la SLE en los enfermos tratados con cetuximab. Para ese entonces, 2 678 enfermos (1 760 sin mutaciones en el gen KRAS) habían sido asignados a FOLFOX6m con cetuximab o sin él. En ese intervalo se produjeron 246 de los 515 eventos (número especificado de antemano). En ese momento, el hazard ratio (HR) para la SLE en el grupo de FOLFOX6m, respecto de los enfermos asignados a FOLFOX6m más cetuximab, fue de 1.18 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0.92 a 1.52; prueba de orden logarítmico p = 0.33). En virtud de los resultados preliminares y de la mayor toxicidad en los pacientes tratados también con cetuximab, el protocolo se interrumpió.

El análisis se basó en 2 686 enfermos (1 863 de ellos sin mutaciones en el gen KRAS, 717 con KRAS mutado y 106 con KRAS intermedio). Entre los sujetos con gen KRAS natural, 909 fueron asignados a FOLFOX6m, en tanto que 954 pacientes fueron tratados también con cetuximab. En los participantes con mutaciones en el KRAS, 374 enfermos fueron asignados a FOLFOX6m y 343 a FOLFOX6m más cetuximab. Un total de 2 410 enfermos de 2 686 pacientes originalmente reclutados permanecía con vida luego de una mediana de seguimiento de 28 meses (0 a 68).

La SLE a los 3 años fue del 74.6% en los enfermos que sólo recibieron el esquema FOLFOX6m, en comparación con el 71.5% en los pacientes que también fueron tratados con cetuximab (HR de 1.21; IC 95%: 0.98 a 1.49; p = 0.08) en los pacientes con gen KRAS natural, y del 67.1% respecto del 65% (HR de 1.12; IC 95%: 0.86 a 1.46; p = 0.38) en los enfermos con mutaciones en el gen. No se registraron beneficios adicionales en relación con el agregado de cetuximab en ninguno de los subgrupos de pacientes.

El intervalo hasta la recurrencia y la SG tampoco difirieron entre los grupos. Más aún, los pacientes de 70 años o más sin mutaciones en el gen KRAS, tratados únicamente con FOLFOX6m, tuvieron una mejor SG (HR de 2.0), con un valor estimado a los 3 años del 86.2% en comparación con el 72.5% en los sujetos que recibieron FOLFOX6m más cetuximab.

La SLE estimada a los 3 años en los enfermos de 70 años o más con mutaciones en el gen KRAS fue del 64.3% y del 60.4% en el grupo de FOLFOX6m y en el grupo de FOLFOX6m más cetuximab, respectivamente (HR de 1.23; p = 0.53). Ninguno de los subgrupos de pacientes analizados en forma individual se benefició con el agregado de cetuximab a la terapia FOLFOX6m.

La SLE en los enfermos sin mutaciones en el BRAF (83% en el grupo de FOLFOX6m y 80% en el grupo de cetuximab) fue similar en ambos grupos (HR de 1.18; p = 0.08), tal como ocurrió en los modelos que consideraron el estado del KRAS. Los resultados fueron semejantes en los enfermos sin mutaciones en los genes BRAF y KRAS (HR de 1.22; p = 0.11).

Entre los pacientes que continuaron la terapia, la intensidad de ésta fue similar en los dos grupos; sin embargo, el 80% de los enfermos tratados con FOLFOX6m más cetuximab, en comparación con el 89% de los pacientes que sólo recibieron FOLFOX6m, pudieron completar al menos 6 meses de tratamiento (p < 0.001). Igualmente, el 67% y 79% de los enfermos, en el mismo orden, completaron los 12 ciclos de QxA (p < 0.001).

En los pacientes con mutaciones en el KRAS, los resultados fueron iguales pero las diferencias entre los grupos no fueron significativas en los ciclos 10 (p = 0.09) y 12 (p = 0.10). Un 10% a un 20% menos de los enfermos de 70 años o más sin mutaciones en el KRAS completó 6 a 12 ciclos de oxaliplatino y fluorouracilo, en comparación con los sujetos de menos de 70 años. Las reducciones de las dosis fueron más frecuentes en los enfermos de 70 años o más sin mutaciones en el KRAS; en el ciclo 12, la dosis recibida fue aproximadamente el 57.5% de la planeada en pacientes seniles y del 80% en los enfermos de menos de 70 años. En los análisis de los sujetos con mutaciones en el KRAS, los resultados fueron prácticamente los mismos.

En los enfermos con gen KRAS normal, el esquema FOLFOX6m y la terapia combinada se asociaron con efectos adversos de grado 3 o mayor en el 51.1% y 73.3% de los casos, respectivamente (OR de 2.6; p < 0.001). La incidencia de toxicidad grado 3 o mayor entre los enfermos de menos de 70 años tratados con FOLFOX6m y cetuximab fue del 72% en comparación con el 81% en los pacientes de 70 años o más (p = 0.02; en ambos casos, para los sujetos sin mutaciones en el KRAS); las diferencias fueron esencialmente atribuibles a la mayor incidencia de diarrea, disnea, náuseas, fatiga, infecciones, neutropenia y estomatitis y mucositis. Los enfermos más jóvenes sin mutaciones en el KRAS presentaron exantemas y erupciones acneiformes con una frecuencia significativamente mayor (21.7% en comparación con 10.4%; p = 0.002).

Se registraron 4 decesos entre los enfermos tratados con FOLFOX6m y 10 defunciones entre los pacientes que también recibieron cetuximab; los índices de mortalidad durante el tratamiento con FOLFOX6m y cetuximab se relacionaron con la edad (0.5% en los sujetos de menos de 70 años en comparación con 4.2% en los enfermos de 70 años o más; p = 0.002); por el contrario los índices de mortalidad fueron semejantes en los dos grupos de edad, asignados sólo a la terapia con FOLFOX6m.

Discusión

El presente estudio aleatorizado de fase III en pacientes con cáncer de colon en estadio III sin mutaciones del gen KRAS indica que el agregado de cetuximab no mejora la SLE ni la SG, a diferencia de lo referido en enfermos con cáncer de colon metastásico en el Cetuximab Combined with Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer (CRYSTAL) y en el Oxaliplatin and Cetuximab in the First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer (OPUS). En dichos trabajos, el cetuximab se asoció con mejora importante de la evolución en pacientes con el gen KRAS natural.

Por el momento, la falta de beneficios en asociación con el agregado de cetuximab al tratamiento estándar con FOLFOX6m no se comprende pero podría tener que ver con la toxicidad que limita la utilización del esquema planificado de quimioterapia, con la edad y con el mecanismo de acción del cetuximab en la enfermedad con micrometástasis.

De hecho, la posibilidad de completar la quimioterapia se redujo en los pacientes con el gen natural KRAS, tratados con cetuximab, y más aún en los enfermos de 70 años o más. Los resultados en conjunto sugieren que la probabilidad de poder completar los protocolos terapéuticos que incluyen cetuximab es menor en los enfermos con el gen KRAS natural en comparación con los pacientes con mutaciones en dicho gen. Al analizar diversos subgrupos de pacientes, los hallazgos fueron esencialmente los mismos. Los estudios futuros seguramente ayudarán a comprender los mecanismos moleculares que explican los beneficios asociados con el cetuximab, en los pacientes con cáncer de colon metastásico en comparación con aquellos con enfermedad en estadio III.

Conclusiones

En el presente estudio aleatorizado de fase III en pacientes con cáncer de colon sometidos a cirugía, el agregado de cetuximab a la terapia estándar con FOLFOX6m no se asoció con beneficios adicionales, incluso cuando los análisis se limitaron a los enfermos sin mutaciones en los genes BRAF y KRAS. Por lo tanto, en los ensayos futuros se deberán evaluar otras opciones terapéuticas que puedan ser de utilidad, en combinación con la quimioterapia adyuvante convencional, concluyen los autores.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología