Comparan los Efectos de la Darifenacina y la Tolterodina sobre la Frecuencia Cardíaca

• AUTOR : Olshansky B, Ebinger U, Rekeda L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Differential Pharmacological Effects of Antimuscarinic Drugs on Heart Rate: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Crossover Study with Tolterodine and Darifenacin in Healthy Participants > or = 50 Years
• CITA : Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 13(4):241-251, Dic 2008
• MICRO : La administración de anticolinérgicos se relaciona con efectos diferenciales sobre la frecuencia cardíaca: mientras que la tolterodina se asocia con su aumento, la darifenacina incluso podría reducir este parámetro.

Introducción

Los antimuscarínicos se utilizan en el tratamiento del síndrome de hiperactividad vesical (HV), caracterizado por urgencia miccional con incontinencia urinaria o sin ella. En general, los síntomas de HV se asocian con contracciones involuntarias del músculo detrusor, que contiene receptores muscarínicos de tipo M2 y M3 en una proporción de 3 a 1. Los receptores M3 serían los mediadores de la contracción del detrusor en los seres humanos, por lo cual se los considera un objetivo para la elaboración de antagonistas selectivos diseñados para la terapia de la HV. Los antimuscarínicos disponibles difieren en términos de la selectividad por los distintos subtipos de receptores. Los receptores M2 se expresan en gran cantidad en el corazón y se relacionan con la reducción de la frecuencia cardíaca (FC). Los antagonistas de los receptores M2 se asocian con desequilibrio en la actividad simpática y parasimpática, con incremento de la FC.

La tolterodina es un anticolinérgico de uso frecuente, relativamente poco selectivo, pero con una afinidad 3.6 veces superior para los receptores M3 en comparación con los receptores M2. Por el contrario, la darifenacina es un antagonista altamente selectivo de los receptores M3, con una unión 59 veces más potente con estos receptores en comparación con los M2. Según los autores, estas diferencias deberían asociarse con distintos perfiles farmacológicos en términos de los efectos sobre la FC. Esta distinción adquiere relevancia clínica, dado que se ha demostrado que incluso incrementos leves en la media de la FC durante períodos prolongados pueden asociarse con aumento en el riesgo de mortalidad.

Sobre la base de estos conceptos, se presentan los resultados de un estudio comparativo de los efectos de los anticolinérgicos tolterodina y darifenacina sobre la FC.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, controlado, de grupos cruzados y a doble ciego. Participaron varones y mujeres de al menos 50 años con ritmo sinusal e índice de masa corporal comprendido entre 18.5 y 35 kg/m2. Se excluyeron los sujetos con hallazgos electrocardiográficos alterados, antecedentes recientes de neoplasias y tareas laborales que incluyeran turnos nocturnos, así como aquellos que utilizaban otros fármacos con capacidad para modificar la FC, con acciones anticolinérgicas o con la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con los fármacos empleados en el ensayo.

Los pacientes fueron divididos de modo aleatorio en tres grupos con el objetivo de recibir 4 mg de tolterodina, 15 mg de darifenacina o placebo, en forma diaria, durante no menos de 7 días. Después de un período de reposo farmacológico de al menos 2 semanas, se efectuaron cruces de grupos para recibir una de las opciones restantes de tratamiento. En todos los participantes se efectuaron determinaciones de presión arterial y registros electrocardiográficos continuos de 24 horas en lapsos predefinidos. Se calcularon los parámetros de variabilidad de la FC sobre la base de fórmulas estandarizadas. Asimismo, se cuantificaron la tolerabilidad y la seguridad en términos clínicos, bioquímicos y electrocardiográficos.

Se definieron como criterio principal de valoración, las diferencias entre ambos fármacos en el cambio de la media de la FC inicial después de 7 días de exposición. Entre los objetivos secundarios se destacan la determinación de la media de la FC en 24 horas y en forma horaria, así como las modificaciones posturales de este parámetro.

Para reducir la posibilidad de sesgos, los datos se procesaron por medio de un modelo por protocolo y mediante un subanálisis por intención de tratar. Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

De los 162 participantes que iniciaron el estudio, 140 completaron las 3 etapas propuestas. El 83.3% tenía menos de 65 años, con un predominio de mujeres (70.4%) y de pacientes de raza blanca (88.9%). No se reconocieron diferencias de significación estadística en términos de la función cardiovascular y de los parámetros demográficos entre las 6 secuencias posibles de tratamiento.

Cuando se aplicó el modelo de análisis por protocolo, la media de la FC a lo largo de las 24 horas fue significativamente mayor para la tolterodina en relación con la darifenacina (p < 0.0001) y el placebo (p < 0.001), pero no se observaron diferencias al comparar la darifenacina con el placebo. Por otra parte, la proporción de pacientes en los que se observó un incremento de al menos 5 latidos por minuto (lpm) en la media de la FC fue significativamente más elevada ante la exposición a la tolterodina en comparación con la darifenacina o el placebo. Por el contrario, no fue posible identificar diferencias en este parámetro entre la darifenacina y el placebo (p = 0.41). Si bien la cantidad de sujetos en los cuales la media de la FC aumentó en más de 10 lpm se consideró pequeña desde el punto de vista estadístico, se verificó una tendencia a mayor incremento entre los individuos tratados con tolterodina en relación con la darifenacina y el placebo.

En términos de la evaluación de la FC en intervalos horarios, se verificó mayor efecto de la tolterodina en comparación con la terapia con darifenacina, en especial en el momento de alcanzar la concentración plasmática máxima. La FC mínima no resultó diferente entre los sujetos que empleaban darifenacina o placebo, aunque la FC máxima a lo largo de las 24 horas fue similar para los tres grupos de tratamiento. En una evaluación post hoc sobre los cambios en la media de la FC inicial dentro de las primeras 8 horas de administración de los fármacos se verificó que la tolterodina incrementó significativamente la FC en comparación tanto con la darifenacina como con el placebo. Del mismo modo, la tolterodina se correlacionó con la reducción significativa de la variabilidad de la FC a lo largo de las 24 horas en relación con la darifenacina y el placebo. Sin embargo, no se comprobaron diferencias de significación en esta variable cuando se comparó la darifenacina con el placebo. De acuerdo con los investigadores, no se reconocieron diferencias en los cambios posturales de la presión arterial o la FC entre los tres grupos de tratamiento.

Por otra parte, aseguran que, al aplicar el modelo de análisis por intención de tratar, el nivel de significación estadística de las diferencias entre los tratamientos se mantuvo o incluso se incrementó.

No se identificaron efectos adversos graves. La prevalencia de reacciones adversas en general para la tolterodina, la darifenacina y el placebo se estimó en 19.7%, 26.3% y 19%, en orden respectivo. La xerostomía se consideró el efecto adverso más habitual, con una prevalencia de 3.3%, 12.5% y 3.3%, en el mismo orden. Cuatro participantes abandonaron el estudio como consecuencia de las reacciones adversas: 2 sujetos tratados con darifenacina (xerostomía y síntomas digestivos), un paciente asignado a tolterodina (eritema) y un individuo que recibía placebo (cefalea).

En relación con el electrocardiograma, se describió la aparición de nuevas alteraciones en el 3.6% de los sujetos que utilizaban tolterodina o placebo y en el 2.7% de aquellos tratados con darifenacina. No se comprobaron diferencias entre las tres estrategias en relación con la duración de los intervalos PR y QT.

Discusión

El incremento de la FC se reconoce como un factor de riesgo asociado con mayor morbimortalidad. Los fármacos que provocan el aumento de la FC, como algunos antimuscarínicos, podrían relacionarse con un riesgo adicional cuando se administran en sujetos de edad avanzada o con procesos cardiovasculares subyacentes. De todos modos, no se ha identificado un FC óptima para cada paciente o un umbral mínimo o de cambio absoluto de esta variable en este grupo.

Dado que la HV es una afección crónica, se requiere de tratamientos prolongados. En este contexto, los cambios leves en la FC o en su variabilidad podrían asociarse con repercusiones relevantes, en especial en los individuos que utilizan fármacos destinados a reducir la FC, como los betabloqueantes. En el presente análisis, en el que se controlaron otros parámetros que podrían afectar la FC (fármacos, comorbilidades, patrón de actividades), se observó que la media de la FC a lo largo de las 24 horas se incrementó con el uso de tolterodina en comparación con la administración de darifenacina o placebo, pero no se verificaron diferencias de significación entre este antagonista selectivo de los receptores M3 y el placebo. La evaluación detallada de los resultados permitió identificar que los efectos sobre la FC fueron más acentuados cuando se alcanzaron las concentraciones plasmáticas máximas de las drogas. En consecuencia, los autores señalan la presencia de un efecto farmacológico diferencial de estos antimuscarínicos en términos de su potencial para incrementar la FC. Estos resultados se confirmaron en un modelo de análisis post hoc en el cual los efectos de la tolterodina sobre la FC fueron significativamente mayores que los correspondientes a la darifenacina durante las primeras 8 horas posteriores a la administración. Estos datos resultan relevantes, dado que el aumento de la FC se ha relacionado con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca, alteraciones vasculares y diversas arritmias.

Por otra parte, la tolterodina se asoció con la reducción significativa de la variabilidad de la FC, mientras que el uso de darifenacina no se relacionó con diferencias de significación en este parámetro en comparación con el placebo. El importante valor pronóstico de la variabilidad de la FC parece asociarse con repercusiones para la evolución de los sujetos tratados con tolterodina.

Aunque la interpretación de estos resultados en una cohorte de voluntarios sanos resulta limitada, los investigadores postulan que la tolterodina podría desencadenar un incremento de la FC en los pacientes con HV. Por lo tanto, advierten la necesidad de una consideración cuidadosa ante la prescripción de antimuscarínicos en estos pacientes, en especial en presencia de enfermedades cardiovasculares subyacentes. De este modo, concluyen señalando que la tolterodina se asocia con el aumento de la FC, mientras que la darifenacina incluso podría reducir este parámetro.

Ref : UROLOG, ENABLEX, GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Urología