Los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina No Incrementan el Riesgo de Cáncer

• AUTOR : Sipahi J, Chou J, Fang J
• TITULO ORIGINAL : Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors on Cancer Risk
• CITA : American Journal of Cardiology 108(2):294-301, Jul 2011
• MICRO : Los resultados de este metanálisis a gran escala de estudios controlados y aleatorizados, demostraron que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina no tuvieron efecto sobre la incidencia de cáncer, ya que no incrementaron o disminuyeron significativamente el riesgo de cáncer, la mortalidad por cáncer o el riesgo de cáncer gastrointestinal.

Introducción

Se sabe que el sistema renina-angiotensina cumple un papel crítico en la homeostasis cardiovascular, y recientemente se descubrió que también está involucrado en la biología del cáncer. Los receptores de angiotensina tipo 1 y 2 son reguladores importantes de la proliferación celular, la angiogénesis y la inflamación. Sin embargo, todavía no se ha dilucidado la función exacta de estos receptores en la aparición de cáncer en los seres humanos. En un metanálisis reciente de ensayos clínicos aleatorizados se observó que las drogas que bloquean directamente los receptores de angiotensina tipo 1 como los bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) se asociaron con un incremento moderado en el riesgo de cáncer. Se desconoce si los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) tienen un efecto similar sobre la incidencia de cáncer. Algunas investigaciones previas comunicaron un aumento en los cánceres gastrointestinales con los inhibidores de la ECA. Los autores realizaron un metanálisis sistemático de los estudios aleatorizados sobre los inhibidores de la ECA y con datos acerca de casos de cáncer. El objetivo principal fue analizar el efecto de los inhibidores de la ECA sobre la aparición de casos de cáncer y la mortalidad por cáncer. El objetivo secundario fue determinar el efecto de los inhibidores de la ECA sobre la aparición de cánceres gastrointestinales.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de Scopus, que incluye Medline, Embase y otras, y el sitio en internet de la Food and Drug Administration de todos los estudios controlados y aleatorizados en idioma inglés sobre los inhibidores de la ECA y el cáncer publicados antes de diciembre de 2009. En todos los artículos se evaluó la duración del estudio y el tamaño de la muestra. Debido a que la aparición de cáncer tiene un período de latencia prolongada y son eventos adversos relativamente poco comunes, se eligieron los ensayos controlados y aleatorizados con un año o más de seguimiento y que hubiesen incorporado un mínimo de 100 pacientes. Este período de duración mínima de un estudio y del tamaño de la muestra se basó en las investigaciones previas cuyo criterio de valoración fue la aparición de cáncer. Sólo se incluyeron los ensayos aleatorizados y controlados, a doble ciego o los de tipo abierto, prospectivos, aleatorizados y enmascarados para disminuir el efecto de los posibles factores de confusión. Se incluyeron las investigaciones que usaron como comparación un control activo o placebo; pero se excluyeron las que hicieron lo propio con un BRA. El criterio de excluir los BRA se basó en los informes previos sobre su asociación con un riesgo aumentado de cáncer.

La búsqueda bibliográfica arrojó 3 979 resultados, de los cuales 14 cumplieron los criterios de inclusión y aportaron información sobre los casos de cáncer; diez comunicaron la aparición de casos de cáncer; siete, la mortalidad por cáncer, y cuatro, la aparición de carcinomas gastrointestinales. Dos investigadores en forma independiente se encargaron de la extracción de los datos.

Para detectar un sesgo de publicación, se utilizó el método de correlación de Begg Mazumdar y se generó un gráfico en embudo. Se calcularon los risk ratios (RR) para la aparición de cáncer, la mortalidad por cáncer y la aparición de cáncer gastrointestinal, con los intervalos de confianza del 95% (IC) con el modelo de efectos fijos, excepto que existiese heterogeneidad. La heterogeneidad estadística se evaluó con el estadístico Q de Cochran. El grado de heterogeneidad se presentó como valores de I2. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05 y fueron de dos colas.

Resultados

Se incluyeron 14 ensayos que aportaron datos sobre la aparición de cáncer en 61 774 pacientes; diez, con 59 004 pacientes, aportaron información sobre la aparición de cáncer; siete trabajos, con 37 515 individuos, sobre la mortalidad por cáncer, y cinco ensayos, con 23 291 personas, sobre la aparición de cáncer gastrointestinal. Todos los estudios fueron a doble ciego, excepto dos que fueron prospectivos, aleatorizados, de tipo abierto y enmascarados. Diez investigaciones utilizaron placebo como control, y los cuatro restantes, una droga activa.

En todas las investigaciones, la adición de otros agentes antihipertensivos se determinó por protocolo.

Dado que se trató de ensayos aleatorizados grandes, no hubo discrepancias mayores dentro de los diferentes grupos en las características iniciales como la edad, sexo, hábito de fumar y antecedentes de cáncer. Muy pocos pacientes tenían antecedentes de cáncer al inicio. Las tasas de abandono y pérdidas del seguimiento fueron bajas y comparables entre los inhibidores de la ECA y los grupos de control. El seguimiento en los ensayos incluidos osciló entre 2.6 y 5.3 años.

El análisis del sesgo de publicación con el método de correlación de Begg-Mazumdar mostró un valor de p de 0.86 con el coeficiente del tau de Kendall, lo que demuestra que no hubo sesgo de publicación.

Para el criterio principal de valoración, la aparición de cáncer, no hubo indicios de heterogeneidad estadística entre los estudios incluidos.

Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA no mostraron una diferencia significativa con respecto a los controles en la aparición de cáncer (I2: 0%; RR: 1.01; IC: 0.95-1.07; p = 0.78) (figura 1); en la mortalidad por cáncer (I2: 0%; RR: 1; IC: 0.88-1.13; p = 0.95) (figura 2), o en la aparición de cáncer gastrointestinal (I2: 0%; RR: 1.09; IC: 0.88-1.35; p = 0.43) (tabla 1).

El análisis de sensibilidad adicional limitado a los estudios controlados por placebo tampoco mostró diferencias significativas en la aparición de cáncer en los pacientes tratados con inhibidores de la ECA, en comparación con placebo (5.5% con los inhibidores de la ECA contra 5.5% con placebo, I2: 0%; RR: 1; IC: 0.88-1.12; p = 0.95). El análisis limitado a los 12 estudios a doble ciego no modificó los resultados (6.5% con los inhibidores de la ECA contra 7.1% con el grupo control, I2: 0%; RR: 1; IC: 0.94-1.07; p = 0.95). Por último, un análisis limitado a los tres ensayos que usaron enalapril tampoco mostró un incremento en el riesgo de aparición de cáncer en las personas asignadas a este fármaco (2.7% con enalapril contra 2.2% en el grupo control, I2: 0%; RR: 1.20; IC: 0.92-1.61; p = 0.22).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su metanálisis a gran escala de estudios controlados y aleatorizados, demuestra que los inhibidores de la ECA no tuvieron efecto sobre la incidencia de cáncer. Tampoco, hubo una diferencia significativa en el riesgo de cánceres gastrointestinales en los pacientes tratados con inhibidores de la ECA en comparación con los grupos de control.

La preocupación inicial sobre un posible incremento en el riesgo de cáncer con los inhibidores de la ECA surgió de los ensayos SOLVD-P (Studies of Left Ventricular Dysfunction-Prevention) y SOLVD-T (Studies of Left Ventricular Dysfunction-Treatment) que encontraron un aumento en la aparición de cánceres, especialmente gastrointestinales, en los pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Por el contrario, algunos estudios de observación mostraron una menor incidencia de cáncer en las personas que recibieron inhibidores de la ECA y la mayoría de los ensayos epidemiológicos no encontraron una relación entre estos fármacos y la aparición de neoplasias. Los metanálisis recientes de estudios aleatorizados y controlados informaron un incremento en el riesgo de cáncer con los BRA, una clase de drogas relacionadas estrechamente con los inhibidores de la ECA.

El presente metanálisis incluyó 14 estudios que fueron aleatorizados y controlados para disminuir el efecto de los posibles factores de confusión. El RR de cáncer con los inhibidores de la ECA de 1.01 con un IC muy estrecho hace muy poco probable la posibilidad de un falso negativo y demuestra que no hay una tendencia hacia el incremento en el riesgo de cáncer con estos fármacos. Los análisis de sensibilidad adicionales limitados a los ensayos a doble ciego solamente o a los controlados por placebo solamente no modificaron los resultados. Este metanálisis no confirma los hallazgos de investigaciones previas observacionales acerca del efecto protector de los inhibidores de la ECA sobre el cáncer. Estos ensayos previos al ser observacionales están sujetos a una posibilidad de sesgo o influencia de factores de confusión en comparación con los estudios aleatorizados y controlados y metanálisis sobre ellos. Este metanálisis tampoco confirmó las observaciones de un incremento en los cánceres gastrointestinales con los inhibidores de la ECA encontradas en los ensayos SOLVD-P y SOLVD-T.

Como limitaciones se señalan que los resultados del metanálisis se basan en un grupo de estudios que no fueron diseñados para evaluar el cáncer como criterio principal de valoración, que no se informaron uniformemente los datos sobre los cánceres específicos para cada órgano y sólo se comunicaron en más detalle los casos de cáncer gastrointestinal. El seguimiento de las investigaciones incluidas varió entre 2.6 y 5.3 años, por lo cual se desconoce si los inhibidores de la ECA tienen un impacto sobre el riesgo de cáncer con la exposición más prolongada.

En conclusión, los inhibidores de la ECA no incrementaron o disminuyeron significativamente el riesgo de cáncer, la mortalidad por cáncer o el riesgo de cáncer gastrointestinal.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología