Analizan las Variaciones Circadianas del Tamaño del Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST

• AUTOR : Reiter R, Swingen C, Traverse J
• TITULO ORIGINAL : Circadian Dependence of Infarct Size and Left Ventricular Function After ST Elevation Myocardial Infarction
• CITA : Circulation Research 110(1):105-110, Ene 2012
• MICRO : El estudio demuestra por primera vez en los seres humanos que el tamaño de la región infartada y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo varían fuertemente según el momento del día en el que se produce la isquemia – dependencia circadiana.

Introducción

La fisiología cardiovascular está fuertemente influenciada por los ritmos circadianos, por ejemplo de la frecuencia cardiaca, de la presión arterial y de los niveles séricos de la aldosterona y el cortisol. Asimismo, los eventos adversos cardiovasculares también se relacionan con el momento del día: los infartos de miocardio, la muerte súbita cardiaca y las trombosis del stent por lo general ocurren en las primeras horas de la mañana, un fenómeno que ha sido especialmente atribuible a factores no cardiacos, por ejemplo cambios en el tono simpático y a la modificación circadiana de los factores de la coagulación. Sin embargo, los estudios más recientes sugirieron que la variabilidad circadiana intrínseca de las células miocárdicas también contribuiría en la fisiología del corazón. De hecho, numerosas proteínas del miocardio están reguladas en forma diferente según el momento del día; las variaciones se asocian con efectos importantes sobre el metabolismo, la función y la respuesta al daño isquémico. Un trabajo previo en animales demostró que el compromiso de dichos ritmos circadianos participa en la etiopatogenia de las enfermedades cardiovasculares. Por su parte, otra investigación en ratones sugirió que la tolerancia a la isquemia y reperfusión depende del momento del día en el que se produce la obstrucción coronaria: el tamaño del infarto varió en 3.5 veces según la hora del día; las lesiones de mayor tamaño se observaron cuando la oclusión vascular ocurrió en el período de transición del sueño a la vigilia. Los autores del trabajo también demostraron que dicha variabilidad se suprime en los ratones transgénicos en los cuales se bloquea el ritmo circadiano de las células miocárdicas mediante ablación.

En el presente estudio los autores determinaron si en los seres humanos, el momento del día en el que se produce la isquemia determina el tamaño del infarto y la función del ventrículo izquierdo (VI) en una cohorte de enfermos con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM-ST).

Pacientes y métodos

El análisis retrospectivo abarcó todos los enfermos internados en el Minneapolis Heart Institute entre 2006 y 2010, en el contexto del nivel 1 del programa de infarto agudo de miocardio (IAM), una red regional para las intervenciones coronarias percutáneas primarias realizadas en 31 hospitales de la comunidad y servicios de urgencia de Minnesota y Wisconsin. Los autores señalan que todos los enfermos con IAM-ST asistidos en dichos centros son derivados a la institución para la PCI primaria, independientemente del tiempo desde la presentación. Para todos los participantes se dispuso de información precisa sobre el momento de la isquemia y, en un subgrupo de pacientes, los datos se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear cardiaca (RMNc).

Se evaluaron 1 031 enfermos con IAM-ST con 1 a 6 horas de isquemia; el tiempo de isquemia se definió como el intervalo entre el inicio del dolor torácico hasta la recuperación del flujo después de la PCI primaria con balón. Todos los enfermos fueron tratados con aspirina (325 mg diarios), clopidogrel (600 mg por día), heparina (60 U/kg) o bivalirrudina (0.75 mg/kg en bolo, seguidos de 1.75 mg/kg/hora). Todos los pacientes fueron sometidos a PCI, en la mayoría de los casos con la colocación de stents liberadores de fármacos.

La muestra final de análisis abarcó 165 pacientes (78% de sexo masculino) de 59.5 años en promedio con inicio bien definido de la isquemia (sin indicios de angina preinfarto y de flujo sanguíneo colateral) y con una duración promedio de la misma de 183 minutos.

En un subgrupo de 45 pacientes se realizó RMNc con contraste con lo cual se determinó el tamaño del infarto y el área de riesgo (AR) en el transcurso de los 3 días posteriores al IAM-ST. Ambos parámetros se expresaron en función de la totalidad de la masa del ventrículo izquierdo. Los niveles máximos de la creatínquinasa (CK) se utilizaron como marcador del tamaño del infarto; en 146 de los 165 enfermos se valoró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía, en el transcurso de las 48 horas siguientes a la reperfusión.

El AR angiográfica se calculó para cada enfermo según el puntaje del Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease (APPROACH), el cual se basa en la estimación del porcentaje de miocardio perfundido por cada arteria coronaria; el puntaje de AR (expresado como porcentaje del miocardio) se calculó en función de la localización de la lesión en la arteria responsable del infarto (región proximal, media o distal) y en relación con las ramas principales y el predominio del vaso. El análisis estadístico se realizó con modelos de regresión periódica sinusoidal.

Resultados

Los autores recuerdan que diversos estudios demostraron una correlación entre las concentraciones máximas de la CK y el tamaño del infarto, determinado con RMNc o con tomografía computarizada por emisión de fotón único. En el presente estudio también se comprobó una excelente correlación entre ambos parámetros (r = 0.76; p < 0.0001).

Las curvas de los modelos de regresión no lineal revelaron asociaciones significativas entre el inicio del IAM-ST y el tamaño del infarto, a juzgar por los niveles máximos de CK. Las lesiones más importantes se observaron en los pacientes que presentaron dolor torácico a 1:00 AM. La amplitud de la curva sinusoidal también sugirió una fuerte influencia circadiana – significativamente diferente de 0 (p < 0.0001; diferencia de alrededor de 82% entre los niveles máximos y mínimos de la CK)). Cuando se consideraron los niveles máximos de la troponina, como marcador de la injuria del miocardio, se observaron los mismos resultados. Igualmente se encontraron las mismas asociaciones cuando se tuvo en cuenta el momento de la reperfusión, en vez del inicio de la isquemia; en este caso, la curva se desvió en 4 horas hacia la derecha (5:00 AM). El gráfico del AR en relación con el momento del inicio no reveló variaciones.

Los resultados se confirmaron en el subgrupo de enfermos sometidos a RMNc; el puntaje APPROACH modificado se correlacionó fuertemente con el AR obtenida en la RMNc (r = 0.65; p < 0.001).

En un paso posterior se graficó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo según el momento del infarto en los 146 enfermos sometidos a ecocardiografía en el transcurso de las 48 horas posteriores al IAM-ST. La amplitud de la fracción de eyección difirió significativamente de cero (p < 0.03) de forma tal que se confirmó la relación circadiana: la fracción de eyección absoluta fue 7% más alta en coincidencia con los niveles máximos de la CK (43% en comparación con 51%).

Discusión

El presente estudio revela por primera vez en los seres humanos una clara distribución circadiana en el tamaño del infarto, en pacientes que sufren IAM-ST, relacionada con el momento en el que se produce la estenosis coronaria. Se comprobó el mismo patrón en términos de la gravedad de la disfunción del ventrículo izquierdo, aunque con una desviación temporal importante.

Los autores recuerdan que diversos estudios recientes en animales demostraron variabilidad circadiana en la expresión de factores de transcripción en las células miocárdicas, asociados con la protección del miocardio. Las observaciones preclínicas y los hallazgos obtenidos en esta ocasión son importantes cuando se analizan las intervenciones destinadas a reducir el tamaño de la zona infartada; de hecho, la información en conjunto sugiere que el momento del día en el que se produce la obstrucción coronaria determina, en cierta forma, la magnitud del daño. Tal como lo ha referido otro grupo, en el presente estudio, el 31% de los IAM-ST ocurrió entre las 6:00 AM y las 12:00 PM. La presencia de angina antes del infarto y el flujo sanguíneo colateral son algunos de los factores que influyen en el tamaño final de la injuria; en el presente estudio, estos aspectos se tuvieron especialmente en cuenta.

En un trabajo anterior, la mayor frecuencia de insuficiencia cardiaca congestiva ocurrió en los pacientes en quienes el infarto de miocardio se presentó por la noche. En diversas investigaciones se comprobaron variaciones circadianas sustanciales en la expresión de ciertos genes y en el estado de fosforilación de proteínas que participan en la modulación de la injuria asociada con la isquemia y reperfusión.

La utilidad de la concentración máxima de CK como marcador del tamaño del infarto ha sido demostrada en diversas oportunidades, mediante la aplicación de RMNc o tomografía computarizada por emisión de fotón único. En el subgrupo de enfermos sometidos a RMNc en esta ocasión se observó la misma correlación. La consideración del inicio del dolor torácico, en cambio, tiene sus limitaciones ya que no siempre hay coincidencia entre la sintomatología y el comienzo de la isquemia, especialmente cuando la misma se inicia por la noche.

Conclusiones

Los hallazgos del presente estudio confirman que los seres humanos presentan variabilidad circadiana en la respuesta a la injuria del miocardio y en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, luego del IAM-ST. El daño miocárdico máximo se observa cuando el infarto se inicia en las primeras horas de la madrugada; la reperfusión ocurre alrededor de 4 horas más tarde, en coincidencia con la transición del sueño a la vigilia. Los mecanismos de protección cardiaca, dependientes del tiempo, deben ser especialmente tenidos en cuenta en las investigaciones que analizan diversas estrategias terapéuticas destinadas a reducir el tamaño del infarto en el contexto de la isquemia y reperfusión. Los hallazgos, sin embargo, deberán ser confirmados en estudios futuros a mayor escala, concluyen los expertos.

 Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología