Evaluación de la Eficacia Terapéutica del Interferón Beta-1a en la Esclerosis Múltiple Remitente-Recurrente

• AUTOR : Freedman M, Francis G, O’Brien F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Randomized Study of Once-Weekly Interferon Beta-1a Therapy in Relapsing Multiple Sclerosis: Three-Year Data from the OWIMS Study
• CITA : Multiple Sclerosis 11(1):41-45, Feb 2005
• MICRO : La dosis semanal de interferón beta-1a por vía subcutánea, respecto de la administración tres veces por semana, no parece aportar beneficios clínicamente significativos.

Introducción

El interferón (IFN) beta es un tratamiento eficaz para la esclerosis múltiple (EM) remitente-recurrente (EMRR), que parece variar con la frecuencia y la vía de administración. La mayor parte de los estudios que comparó más de una dosis de IFN-beta demostraron mayor eficacia con dosis más altas, excepto uno que comparó IFN-beta-1a por vía intramuscular, así como también la superioridad de la administración tres veces por semana frente a la semanal.

Hasta 2005, muchos pacientes con EM eran tratados con IFN-beta-1a semanal por vía intramuscular (IM) porque se consideraba eficaz, de mayor comodidad posológica y que causaba menos eventos adversos. Sin embargo, diversos estudios comparativos indicaron una relación dosis-respuesta para el IFN, que sugirió que comprometía la eficacia terapéutica por una mayor conveniencia posológica, sin diferencias notables en términos de la seguridad o el cumplimiento.

El Once Weekly Interferon beta-1a for Multiple Sclerosis (OWIMS) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad de las dosis de 22 y 44 µg/semana administrados por vía subcutánea (SC) en pacientes con EMRR. A las 48 semanas, los resultados de las variables primarias y secundarias de la resonancia magnética nuclear (RMN) (actividad y carga de la enfermedad, respectivamente) fueron levemente mejores, pero sin significación estadística, con la dosis de 44 µg, mientras que la de 22 µg mejoró sólo la carga de la enfermedad respecto del placebo. La tasa de recaídas no varió con la dosis de 22 µg y se redujo un 19% con la de 44 µg, aunque esta diferencia respecto del placebo no resultó estadísticamente significativa (p = 0.21).

Por su parte, el estudio PRISMS analizó las mismas dosis de IFN-beta-1a administradas tres veces por semana, en tanto que el estudio EVIDENCE comparó el uso de 44 µg trisemanales con el de 30 µg/semana de IFN-beta-1a por vía IM. Estos trabajos demostraron que las dosis más altas y más frecuentes se asociaron con mejores resultados clínicos y aquellos observados por RMN.

El criterio de valoración del OWIMS a las 48 semanas se alcanzó en 1996 y el de las 96 semanas, en 1997. Dado que no hay un tratamiento aprobado para la EM en los países participantes del OWIMS, se decidió extender el seguimiento inicial de 48 semanas. En este trabajo se presentan los resultados correspondientes a las 144 semanas, además de los de las primeras 48 semanas.

Métodos y pacientes

Se seleccionaron pacientes con EMRR con una recaída o más en los 2 años previos, con un puntaje de 0 a 5 en la Expanded Disability Status Scale (EDSS), que fueron aleatorizados a recibir placebo, 22 µg/semana o 44 µg/semana de IFN-beta-1a (por vía SC) durante 24 semanas, que luego fueron extendidas a 48 semanas. Después de este período, los participantes pudieron optar entre continuar en el estudio por otras 48 semanas, con el tratamiento asignado si recibían el fármaco, o con 22 o 44 µg/semana si habían sido asignados a placebo. Se realizaron visitas de control cada 3 meses y RMN (T2 sin contraste) cada 6 meses.

El criterio principal de valoración de la primera etapa fue la actividad de las lesiones en la RMN con gadolinio y sin éste a las 24 semanas mediante imágenes mensuales. Los resultados clínicos y otras determinaciones en la RMN constituyeron los criterios secundarios de valoración. En el período de extensión, los objetivos fueron comparar el inicio temprano del IFN y el tardío e identificar un efecto dependiente de la dosis semanal, en tanto que el criterio principal de valoración fue la actividad en las RMN semestrales (en T2). Otras determinaciones incluyeron la acumulación de carga de enfermedad en la RMN, la cantidad de exacerbaciones por paciente, la proporción de pacientes libres de recaídas, la gravedad de las exacerbaciones, el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación, la progresión en los puntajes de la EDSS y la proporción de pacientes sin progresión en esta escala y la proporción de pacientes con progresión de un punto o más. También se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad.

Se analizaron dos poblaciones: una con los pacientes aleatorizados inicialmente (en los que se evaluaron las dosis de 22 µg/semana, 44 µg/semana y placebo) y otra, según la reasignación en la fase de extensión (22 µg/semana, 44 µg/semana, placebo-22 µg/semana, y placebo-44 µg/semana).

Resultados

El OWIMS incluyó 293 pacientes, de los cuales 261 (89%) completaron 2 años de tratamiento, 232 (79%) completaron 3 años de tratamiento y 246 (84%), 3 años en el estudio. La media de tiempo en el estudio fue de 2.8 años en todos los grupos; la media de tiempo de tratamiento con IFN-beta-1a fue de 2.7 años para los sujetos aleatorizados al fármaco inicialmente y de 1.8 año para los participantes aleatorizados inicialmente a placebo. Sólo 23 (7.8%) pacientes no superaron los 2 años de tratamiento. El impacto de las diferencias respecto de los sujetos que superaron este tiempo fue mínimo, por la escasa cantidad de pacientes.

No hubo diferencias significativas a nivel del efecto de las dosis o entre el inicio temprano o tardío, ni en los otros resultados (proporción de pacientes con lesiones activas detectadas por RMN, tiempo hasta la primera recaída, proporción de pacientes libres de recaída a los 3 años, uso de corticoides, internaciones por recaídas, gravedad de la recaída, cambios en los puntajes de la EDSS y el área bajo la curva [ABC] de los puntajes de la EDSS, o el criterio de valoración combinado de recuento de lesiones activas en T2, la variación en la carga de lesiones en T2, el tiempo hasta la recaída, el ABC de los puntajes de la EDSS y el tiempo hasta la confirmación de la progresión).

También se efectuó un análisis post hoc que comparó el grupo tratado con 44 µg/semana con el más cercano a placebo a los 2 años (placebo-22 µg/semana), que mostró que la tasa de recaída para la dosis de 44 µg fue de 0.82 recaída por paciente por año frente a 0.99 para la de placebo-22 µg/semana, es decir, una reducción relativa del 17% (p = 0.07).

La tasa de eventos adversos en cada grupo coincidió con la descripta en otros estudios. La mayoría apareció durante el segundo y el tercer año de tratamiento y fue similar para los cuatro grupos. Para los pacientes que recibieron el fármaco, se verificaron diferencias en las frecuencias de síntomas similares a la gripe (54% con 22 µg/semana y 67% con 44 µg/semana; p = 0.06), fiebre (26% y 43%; p = 0.02), reacción en el sitio de aplicación (13% y 26%; p = 0.03) y dolor de piernas (4% y 13%; p = 0.04). En total, 7 pacientes abandonaron el estudio (2 tratados con 22 µg/semana, 4 que recibían 44 µg/semana desde el inicio y 1 asignado a 44 µg/semana luego de un año con placebo) por eventos adversos aparecidos en el segundo y el tercer año, frente a 6 pacientes (1 tratado con 22 µg/semana y 5, con 44 µg/semana) por eventos adversos aparecidos en el primer año, lo que implica una proporción de abandono del 3% (3/95) para la dosis de 22 µg/semana y de 10% (10/98) para la de 44 µg/semana. No se registraron defunciones y la relación de los eventos adversos graves observados con el tratamiento se consideró poco probable; los menos posiblemente relacionados aparecieron en un paciente tratado con 22 µg/semana (vómitos) y en 5 que recibían 44 µg/semana (gastroenteritis, depresión con intento de suicidio, psicosis, exacerbación de la EM y enfermedad de Graves). Todos los eventos adversos graves fueron únicos, salvo por 3 casos de depresión en sujetos tratados con 22 µg/semana y 2 de colelitiasis en el grupo de 44 µg/semana.

Se detectaron anticuerpos neutralizantes (AcN) en títulos > 20 U/ml al menos en una ocasión en 29 (15.4%) pacientes, que persistieron en el 13% de los casos. A lo largo de los 3 años, 11 (11.8%) participantes tuvieron AcN entre los sujetos tratados con 22 µg/semana y 18 (18.9%) entre los asignados a 44 µg/semana. En 2 pacientes de cada grupo éstos se negativizaron, en tanto que el 9.8% y 16.8%, respectivamente, persistió con serología positiva. En 5 pacientes tratados con 22 µg/semana y en 14 que recibieron 44 µg/semana se detectaron títulos > 1 000 U/ml. En los sujetos asignados inicialmente a placebo, 4 de los pacientes que luego recibieron 22 µg/semana y 6 de los asignados después a 44 µg/semana tuvieron títulos > 20 U/ml. La detección de anticuerpos se produjo a partir de los 12 a 18 meses de tratamiento y ésta no se asoció con la pérdida de eficacia clínica. Los pacientes tratados con 44 µg/semana desde el inicio y con AcN presentaron un recuento de lesiones activas en T2 significativamente mayor (mediana de 4.3, media de 4.8 lesiones por paciente por RMN; p = 0.023) que aquellos sin AcN (mediana de 1, media de 1.9 lesión por paciente por RMN). Esta diferencia no se observó entre los pacientes tratados con 22 µg/semana.

Discusión

El estudio OWIMS halló diferencias significativas entre los pacientes tratados con placebo y con IFN-beta-1a en las imágenes observadas por RMN a las 24 semanas (sólo con la dosis de 44 µg/semana) y a las 48 semanas (con ambas dosis), pero no a nivel clínico. No hubo diferencias respecto del momento de inicio del tratamiento, aunque sí una reducción relativa del 10% en la tasa de recaídas a favor del inicio temprano del tratamiento con 44 µg/semana, sin significación estadística. No se observó un efecto adicional luego 48 o 96 semanas de observación, pese a tendencias a favor de la dosis de 44 µg/semana.

En el estudio de 30 µg/semana de IFN-beta-1a por vía IM se señaló una reducción relativa del 18% en la tasa de recaídas (0.67 para el fármaco frente 0.82 para placebo; número necesario de pacientes a tratar [NNT] = 7); sin embargo, no hubo un efecto significativo durante el primer año de tratamiento. En el OWIMS, los sujetos tratados con 44 µg/semana, luego de un año de intervalo, mostraron tasas de recaídas de 1.08 para placebo y de 0.87 para el IFN-beta-1a (NNT = 5). Luego de 2 años, estos valores fueron de 0.82 con 44 µg/semana y de 0.99 en el grupo más parecido a placebo (placebo-22 µg/semana), es decir, una reducción relativa de 17% (NNT = 6).

Estos resultados se contraponen con las diferencias observadas con cualquier dosis de IFN-beta-1a administrado tres veces por semana desde el inicio en el PRISMS frente a los 2 años con placebo seguido por IFN-beta-1a, con una reducción del 32% (NNT = 2.4) frente a placebo y de 29% frente a placebo seguido de IFN-beta-1a. La dosis más alta implicó diferencias notables respecto del placebo y de la de 22 µg/semana.

El OWIMS y el PRISMS fueron similares en términos de tiempo de seguimiento, características de la población y resultados evaluados, aunque los participantes del primero tuvieron una frecuencia de recaídas algo menor en los 2 años previos (2.4 y 3, respectivamente). Si bien la mediana de la actividad lesional en la RMN fue similar en ambos estudios, el beneficio fue menor con la dosis semanal respecto de la trisemanal.

Según los investigadores, se acepta que la administración semanal de IFN-beta-1a tiene efectos sobre la EM y es bien tolerada, pero este esquema no lograría el beneficio máximo potencial. La reducción relativa en la tasa de recaídas observada con 44 µg/semana fue de 17% respecto de los pacientes que recibieron placebo-22µg/semana (p = 0.07), mientras que la dosis de 30 µg trisemanales logró una tasa de 30%, estadísticamente significativa.

Al comparar la dosificación semanal de 30 µg de IFN-beta-1a por vía IM y la trisemanal de 44 µg por vía SC, en términos de recaídas y resultados en la RMN, se observaron mayores beneficios con esta última. Otro estudio que comparó la administración en días alternados de 250 µg por vía SC frente a 30 µg/semana por vía IM mostró resultados similares, que no se explicaron sólo por las diferencias en las dosis.

En el 10% a 17% de los pacientes tratados se encontraron AcN, que afectaron en forma limitada la eficacia terapéutica. Si bien hubo una diferencia en su frecuencia con la dosis de 44 µg/semana, que indicó una atenuación de los efectos terapéuticos, los pacientes que tuvieron AcN inicialmente también presentaron más lesiones en T2 que los que no desarrollaron anticuerpos. Esto podría implicar la existencia de ciertos factores que predisponen a la aparición de AcN, aún no reconocidos. La ausencia de hallazgos similares en los sujetos tratados con 22 µg/semana puede deberse a la limitada eficacia terapéutica de esta dosis, al período relativamente corto de seguimiento luego de la aparición de los AcN, a las diferencias iniciales en las lesiones en T2 y a la escasa cantidad de participantes.

Los resultados originales del estudio OWIMS y la extensión del mismo refuerzan la evidencia de que la dosis semanal de IFN-beta-1a por vía SC no aporta beneficios clínicamente significativos en la EM en comparación con la administración trisemanal.

Especialidad: Bibliografía - Neurología