Investigan el Potencial Terapéutico de la Adiponectina y sus Vías Metabólicas

• AUTOR : Gu W, Yang L
• TITULO ORIGINAL : The Therapeutic Potential of the Adiponectin Pathway
• CITA : Biodrugs 26(1):1-8, 2012
• MICRO : Los beneficios de la adiponectina se admiten en términos de la mejoría de la sensibilidad a la insulina y la reducción de la inflamación vascular. La disponibilidad reciente de polipéptidos de fusión a partir de monómeros globulares del extremo C-terminal podría resultar de potencial utilidad como abordaje terapéutico.

Introducción

La adiponectina es una hormona secretada en forma predominante por los adipocitos. Esta molécula se vincula con un papel relevante en el contexto de las enfermedades metabólicas y vasculares. Se cita que la adiponectina consiste en una secuencia amino-terminal de señalización, con un dominio con múltiples enlaces de glicina-x-tirosina y un segmento carboxilo-terminal homólogo al factor C1q del sistema de complemento. Al igual que otras proteínas relacionadas con el factor C1q, la adiponectina puede formar polímeros circulantes, en forma de homotrímeros simples (bajo peso molecular) o múltiples (alto peso molecular), o bien bajo la forma de hexámeros (peso molecular intermedio). Se han descrito también heterodímeros con otras proteínas relacionadas. Dada las diferencias entre los complejos formados por las moléculas de adiponectina, se reconocen dificultades tanto en la interpretación de los diferentes mecanismos como en la exploración de las potenciales aplicaciones terapéuticas de las distintas isoformas. En este ensayo, se llevó a cabo una revisión de la actividad biológica de las diferentes variantes de la adiponectina y los eventuales blancos de intervención.

Actividad biológica de la adiponectina

La adiponectina ha sido relacionada con la mejoría de la sensibilidad a la insulina, la reducción de la inflamación y las lesiones vasculares y la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos. Esta molécula es producida principalmente por los adipocitos y sus niveles plasmáticos se han correlacionado en forma inversa con la obesidad. Los bajos niveles de adiponectina se vinculan con un perfil metabólico desfavorable (obesidad, diabetes tipo 2, esteatosis hepática no alcohólica, síndrome coronario agudo). En un metanálisis de trece estudios prospectivos se informó que los niveles elevados circulantes de adiponectina se asociaban con un menor riesgo de diabetes tipo 2. El gen que codifica la adiponectina (ADIPOQ) se localiza en el cromosoma 3q27, un locus considerado susceptible a la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. Se han descrito polimorfismos de nucléotidos simples vinculados con menores niveles de adiponectina, incremento de la resistencia a la insulina y mayor riesgo de diabetes tipo 2.

En modelos experimentales con roedores genomodificados que no expresan adiponectina, se demostró resistencia a la insulina inducida por la dieta, mientras que la expresión transgénica aumentada de adiponectina mejoró la obesidad y la sensibilidad a la insulina. En experiencias con animales con hígado graso alcohólico o de otro origen, la administración de adiponectina se asoció con activación de la oxidación e inhibición de la síntesis de ácidos grasos.

Se ha demostrado que la adiponectina también se asocia con beneficios múltiples sobre el sistema cardiovascular. Esta hormona estimula la angiogénesis y la función endotelial en modelos experimentales de isquemia de miembros; del mismo modo, la administración de adiponectina se correlaciona con efectos protectores en experiencias de isquemia y reperfusión en animales. Se postula que los mecanismos por los cuales la adiponectina se caracteriza por acción cardioprotectora incluyen su actividad antiinflamatoria, la mejoría de la función endotelial y su efecto antagonista de la apoptosis, la fibrosis y la hipertrofia miocárdica.

Vías de señalización de la adiponectina

De acuerdo con los resultados de estudios in vitro e in vivo, se han reconocido distintas vías de señalización para la adiponectina, con la participación de los receptores ADIPOR1, ADIPOR2 y la cadherina T. Tanto los receptores ADIPOR1 como ADIPOR2 son moléculas de transmembrana acopladas con proteínas G. Aunque estos receptores se expresan en diversos tipos celulares, se ha informado que la adiponectina desencadena vías metabólicas en forma diferencial para cada tejido. En el músculo esquelético, la adiponectina estimula la quinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK) y al receptor activado por el factor proliferante de peroxisomas (PPAR) tipo alfa, con incremento de las interacciones entre los receptores de adiponectina y la proteína APPL-1. Estos procesos dan lugar a distintos beneficios metabólicos, con la reducción del contenido de triglicéridos, una menor proporción de estrés oxidativo, mayor oxidación de los ácidos grasos e incremento de la sensibilidad a la insulina.

Además de las vías de la AMPK y los PPAR alfa, la adiponectina parece activar vías involucradas con el metabolismo de los esfingolípidos; la acumulación de ceramidas ha sido vinculada con la diabetes, la aterosclerosis y la insuficiencia cardíaca, entre otras afecciones. La adiponectina incrementa el catabolismo de las ceramidas en forma independiente de la acción de la AMPK; así, los efectos metabólicos beneficiosos de la adiponectina en el tejido hepático podrían atribuirse a la mayor actividad de las ceraminidasas, mediada por los receptores ADIPOR1 y ADIPOR2.

De todos modos, se postula la existencia de más receptores para la adiponectina, así como de distintos niveles de afinidad de las diferentes formas moleculares de la hormona sobre los dos receptores identificados. De esta manera, los efectos pleiotrópicos de esta molécula podrían deberse a la interacción de las distintas variantes con receptores múltiples en forma específica para cada tejido.

Potencial terapéutico

Se reconocen diferentes etapas en las vías metabólicas de la adiponectina que podrían constituir potenciales metas de intervención farmacológica. Estas etapas incluyen objetivos extracelulares, receptores de membrana y vías intracelulares. Mientras que los blancos extracelulares podrían interactuar con grandes moléculas proteicas, los receptores de membrana y los objetivos intracelulares requerirían la intervención con moléculas de menores dimensiones. Por consiguiente, el abordaje de los receptores de adiponectina podría llevarse a cabo con moléculas pequeñas de administración por vía oral. Sin embargo, se admite que existen al menos dos receptores de adiponectina, así como potenciales receptores aún no identificados; la diversidad de las secuencias que caracterizan estos receptores genera dificultades para reconocer un agonista en común. Además, se hace énfasis en que las moléculas ADIPOR1 y ADIPOR2 contienen numerosos dominios de transmembrana y no se acoplan con las vías de señalización habituales para este tipo de receptores.

Del mismo modo, los potenciales objetivos intracelulares incluyen las vías de la AMPK, los PPAR alfa, el calcio y el catabolismo de las ceramidas. Tanto la AMPK como los PPAR alfa han sido objeto de estudio de programas de creación de fármacos. Sin embargo, se advierte que estas vías metabólicas no son específicas para la adiponectina, por lo cual se requieren más estudios para definir los beneficios y los potenciales efectos adversos de la activación o inhibición de sus componentes.

Por otra parte, la expresión de la adiponectina en los mamíferos se produce con diferentes formas moleculares, por lo cual se postulan las dificultades para la elaboración de preparados homogéneos en la cantidad suficiente para lograr un objetivo terapéutico. Por consiguiente, la investigación se ha focalizado en la creación de variantes moleculares sintéticas que contienen sólo el extremo C-terminal de configuración globular. Este fragmento se ha asociado con beneficios metabólicos en modelos con roedores y podría constituir un potencial abordaje para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y las afecciones cardiovasculares. Dada la complejidad para la síntesis de este péptido globular, se han sugerido modelos como la mutagénesis para dar lugar a una variante molecular de mayor solubilidad.

Una de estas estrategias consiste en la fusión de tres monómeros en un polipéptido denominado adiponectina globular de cadena única. Esta forma sintética se caracteriza por la orientación de los extremos C-terminal y N-terminal de todos los monómeros en una misma dirección. En comparación con la adiponectina natural, la variante sintética globular de cadena única se asocia con mayor eficiencia atribuida a su estructura molecular. Asimismo, este fármaco puede fusionarse con albúmina o fragmentos Fc de inmunoglobulinas con la meta de extender su vida media plasmática. En modelos con roedores diabéticos, la adiponectina globular de cadena única se asoció con reducción de la glucemia en ayunas, mejoría de los resultados de la prueba de tolerancia oral a la glucosa y optimización de la sensibilidad a la insulina.

Conclusiones

Se admiten los beneficios de la adiponectina en términos de la mejoría de la sensibilidad a la insulina y la reducción de la inflamación vascular. Sin embargo, su aplicación como herramienta terapéutica se considera compleja, dado el escaso conocimiento acerca de sus vías de transducción, la existencia de diversos complejos moleculares y las dificultades para elaborar formas farmacéuticas aceptables. La disponibilidad reciente de polipéptidos de fusión a partir de monómeros globulares del extremo C-terminal podría resultar de potencial utilidad como abordaje terapéutico, de acuerdo con los resultados de estudios in vitro e in vivo.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología