Señalan las Ventajas en la Seguridad y la Inmunogenicidad de una Formulación de Interferón Beta-1a libre de Proteínas Séricas

• AUTOR : Giovannoni G, Barbarash O, Stubinski B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Immunogenicity of a New Formulation of Interferon Beta-1a (Rebif® New Formulation) in a Phase IIIb Study in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: 96-Week Results
• CITA : Multiple Sclerosis 15(2):219-228, Ago 2008
• MICRO : Una nueva formulación de interferón beta-1a, libre de proteínas séricas, ofrece los beneficios del uso de altas dosis de este agente con elevada frecuencia de aplicación, en conjunto con una optimización del perfil de inmunogenicidad y seguridad en comparación con las formulaciones previas.

Introducción

El tratamiento con interferón beta (IFN-beta) en sujetos con esclerosis múltiple (EM) puede asociarse con la aparición de anticuerpos neutralizantes (AcN). Si bien la repercusión clínica de los AcN no se ha definido por completo, la presencia de títulos elevados en forma persistente se relaciona con menor eficacia terapéutica del IFN-beta. Asimismo, la inmunogenicidad de estas proteínas terapéuticas puede variar en función de distintos parámetros, como la formulación.

Por otra parte, los beneficios terapéuticos de estos productos pueden reducirse en el contexto de una adhesión inapropiada de los pacientes al tratamiento. En este sentido, los efectos adversos relacionados con el sitio de aplicación constituyen las reacciones adversas más frecuentes cuando se administra IFN-beta por vía subcutánea en sujetos con EM.

Se destaca la elaboración de una nueva formulación de IFN-beta-1a que no incluye entre sus excipientes el suero fetal bovino y la albúmina humana. La seguridad e inmunogenicidad de esta nueva fórmula fueron evaluadas en un ensayo de fase IIIB, con análisis interinos.

En el presente análisis se describen los resultados obtenidos después de 96 semanas de tratamiento, en comparación con los datos de los estudios EVIDENCE (en el cual se empleó una formulación de IFN-beta-1a que contenía albúmina humana) y REGARD, de igual duración y con características similares, para la determinación de los AcN y los anticuerpos de unión (AcU).

Pacientes y métodos

El estudio de la nueva fórmula se llevó a cabo entre enero de 2005 y junio de 2007. Consistió en un protocolo de fase IIIB y diseño abierto, de 96 semanas de duración, efectuado en 47 centros de 12 países. El objetivo principal consistió en la comparación de la inmunogenicidad de la nueva fórmula en comparación con los datos históricos de fórmulas previas de IFN-beta-1a, administradas en dosis de 44 µg trisemanales por vía subcutánea. Los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de la aparición de AcN en sujetos con formas recurrentes de EM expuestos a la nueva fórmula, la determinación del perfil general de seguridad de esta nueva fórmula en comparación con formulaciones previas, la descripción de los cambios farmacodinámicos y la evaluación del estado clínico por medio de la tasa de recaídas y del puntaje en la Expanded Disability Status Scale (EDSS).

Los participantes tenían entre 18 y 60 años, no habían recibido IFN-beta con anterioridad y se caracterizaban por un puntaje en la EDSS < 6 puntos. El diagnóstico de EM recurrente se había efectuado sobre la base de los criterios de McDonald. Los pacientes se administraron a sí mismos 44 µg trisemanales de la nueva fórmula por vía subcutánea después de un período de titulación de 4 semanas de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.

Se efectuaron controles clínicos y de laboratorio en períodos predefinidos. El análisis de seguridad se llevó a cabo con un modelo por intención de tratar. Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

El estudio EVIDENCE consistió en la comparación de un régimen de aplicación de IFN-beta-1a en dosis de 44 µg trisemanales por vía subcutánea en relación con el uso de 30 µg semanales por vía intramuscular por 48 semanas. En tanto que en el protocolo REGARD se comparó un esquema de 44 µg trisemanales de IFN-beta-1a por vía subcutánea con el uso de 20 mg diarios de acetato de glatiramer para aplicación subcutánea durante 96 semanas.

Resultados

De los 260 participantes iniciales, el 79.6% (n = 207) completó el estudio bajo tratamiento y el 86.2% (n = 224) completó su seguimiento en forma independiente del cumplimiento de la terapia. El 11.9% de los enfermos abandonó el protocolo como consecuencia de los efectos adversos.

Las características iniciales demográficas y relacionadas con la EM fueron similares a las de los estudios de comparación, si bien la mediana de duración de la enfermedad fue levemente mayor en el presente análisis. En este estudio, las medianas del tiempo de tratamiento y del número de aplicaciones de medicación por paciente fueron de 95.7 semanas y 285 inyecciones, en ese orden. La dosis acumulada total de medicación se estimó en una mediana de 12 196.8 µg.

De acuerdo con los expertos, hacia la semana 96, el 28.6% de los participantes del presente análisis presentaba AcU, en comparación con el 36.9% y el 37.7% de los pacientes de los estudios EVIDENCE y REGARD, en orden respectivo. La proporción de enfermos con AcN positivos se calculó en 17.4% para este ensayo, en comparación con el 21.4% para el estudio EVIDENCE y el 27.3% para el protocolo REGARD. Mediante un modelo de reemplazo de datos faltantes por el valor obtenido en la última observación registrada (LOCF [last observation carried forward]) se calculó que la proporción de pacientes con AcN positivos hacia la semana 96 de ambos estudios de comparación era de 24.3%. En un análisis de sensibilidad post hoc con una modalidad estadística diferente a la técnica de LOCF, se corroboraron los resultados logrados con esa metodología estadística, con una estimación de AcN positivos a las 96 semanas de tratamiento de 18.9%, 23.9% y 28.3% para los estudios de la nueva fórmula, el EVIDENCE y el REGARD, en el mismo orden.

Por otra parte, la proporción de participantes con AcN positivos en cualquier momento del seguimiento fue de 18.9% para el estudio de la nueva fórmula, en comparación con 27.1% y 33.7% en los ensayos EVIDENCE y REGARD, respectivamente. En un análisis combinado de ambos estudios de comparación, el porcentaje se calculó en 30.4%. Cuando se evaluó la proporción de AcN (definidos por un título superior a 1 000 unidades/ml), la proporción de pacientes en los estudios de la nueva fórmula, el EVIDENCE y el REGARD se estimó en 8.1%, 9.8% y 13.1%, en ese orden.

Por otro lado, los investigadores señalan que el 86.9% de los participantes informó al menos un efecto adverso, si bien admiten que la proporción de sujetos con reacciones en el sitio de aplicación fue 3 veces inferior que en el estudio EVIDENCE y también resultó más reducida que la señalada en el ensayo REGARD. Aunque la incidencia de síntomas similares a la gripe fue más elevada en el estudio de la nueva fórmula, se advirtió una importante heterogeneidad en la proporción de estas manifestaciones para cada país. En cambio, en comparación con los estudios REGARD y EVIDENCE, la incidencia de afección hepática, depresión, ideación suicida, reacciones cutáneas, trastornos tiroideos o eventos de hipersensibilidad fue menor en el presente análisis.

Además, los efectos adversos relacionados con el tratamiento, con una prevalencia superior al 10%, fueron los síntomas similares a la gripe, la cefalea y el eritema en el sitio de aplicación. El síndrome gripal se consideró, en general, leve y transitorio, con una prevalencia de 8.5% en los controles efectuados en la semana 96. La incidencia de eritema en el sitio de aplicación se estimó en 24.2%, en comparación con 46.6% y 31.8% para los estudios EVIDENCE y REGARD, en ese orden. La proporción de efectos adversos graves alcanzó el 5.8% en el ensayo de la nueva fórmula, mientras que este índice se calculó en 8.6% y 7.6% para los estudios EVIDENCE y REGARD, en igual mismo orden. Los casos de efectos adversos que motivaron la interrupción permanente del tratamiento se estimaron en 11.9%, 5.6% y 8.1%, respectivamente. No se constataron en este análisis casos de mortalidad. La mayor parte de los eventos de citopenias y hepatotoxicidad se consideraron de bajo grado.

Se destaca que el 53.3% de los participantes se encontraba libre de recaídas en la semana 96 del protocolo, con un promedio de recaídas anualizado por paciente inferior que el descrito durante los 2 años previos al estudio. La mediana de la puntuación de la EDSS en la semana 96 no se modificó en comparación con el puntaje descrito al inicio del tratamiento.

Discusión y conclusiones

En este estudio de fase IIIB, abierto y multicéntrico, se evaluaron la seguridad y la inmunogenicidad de la nueva fórmula de IFN-beta-1a en sujetos con EM recurrente. En función de la proporción de individuos que presentó AcN positivos en la semana 96, los investigadores aseguran que la inmunogenicidad general de este fármaco es mejor que la descrita para otras formulaciones de IFN-beta-1a administradas en dosis trisemanales por vía subcutánea. En modelos de análisis de LOCF, la proporción de pacientes con AcN positivos en la semana 96 fue de 17.4%, en comparación con el 21.4% en el estudio EVIDENCE y el 27.3% en el ensayo REGARD. Asimismo, el porcentaje de sujetos con AcN positivos en cualquier momento del seguimiento fue menor en los participantes del presente ensayo.

Se reconoce que la presencia de altos títulos de AcN se asocia con menor eficacia clínica de la terapia con IFN-beta. La proporción de enfermos con títulos superiores a 1 000 unidades/ml fue menor en el ensayo de la nueva fórmula en comparación con los estudios de control, en coincidencia con los datos de análisis interinos. Se estima que la nueva fórmula provoca menor inmunogenicidad en relación con otras formulaciones de IFN-beta-1a aplicadas en forma trisemanal. Si bien estos efectos se atribuyen a la eliminación de componentes séricos, no puede descartarse la participación de las modificaciones en las proteínas, las características de los pacientes o las diferencias en las impurezas. Aunque se ha sugerido que los AcN pueden impedir la unión del IFN-beta con sus receptores y se ha propuesto el uso de otras terapias en presencia de altos títulos de estos anticuerpos, los autores advierten que se recomienda que las decisiones sobre el tratamiento se realicen en función del contexto clínico y no sólo sobre la base de los AcN.

Se destaca la reducción de los efectos adversos vinculados con el sitio de aplicación, lo cual podría optimizar la satisfacción de los pacientes y la adhesión a la terapia. Tanto la tolerabilidad como los efectos adversos de los tratamientos de la EM resultan factores de importancia relacionados con el cumplimiento terapéutico. En relación con la presencia de citopenias, si bien fueron más frecuentes que en el estudio REGARD, su incidencia fue similar a la del ensayo EVIDENCE y, en general, se consideraron de grado leve. Del mismo modo, la proporción de síndrome similar a la gripe apareció en el 71.5% de los participantes, aunque en general se trató de casos leves y transitorios. Se describió elevada heterogeneidad en los porcentajes de cada país y en la proporción de utilización de antiinflamatorios como profilaxis.

De esta manera, los investigadores concluyen que la nueva fórmula ofrece los beneficios del uso de altas dosis de IFN-beta-1a con elevada frecuencia de aplicación, en conjunto con una optimización de los perfiles de inmunogenicidad y seguridad en relación con formulaciones previas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología