Revisan la Eficacia y Seguridad del Briakinumab para el Tratamiento de la Psoriasis en Placas

• AUTOR : Traczewski P, Rudnicka L
• TITULO ORIGINAL : Briakinumab for the Treatment of Plaque Psoriasis
• CITA : Biodrugs 26(1):9-20, 2012
• MICRO : El briakinumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante que bloquea la actividad biológica de las interleuquinas 12 y 23, al interactuar con la subunidad p40 compartida por ambas citoquinas. En los primeros estudios, el briakinumab se asoció con índices altos de eficacia en los enfermos con psoriasis moderada a grave. Sin embargo, la investigación del fármaco ha sido, por ahora, suspendida.

Introducción

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, de naturaleza autoinmune, caracterizada por la actividad anormal de los linfocitos T y B. La prevalencia estimada de psoriasis en los adultos es de 2% pero varía ampliamente según la región geográfica y la raza. La psoriasis en placas es la forma más común de la enfermedad. Alrededor del 50% y 20% de los enfermos con psoriasis tiene compromiso de las uñas y artritis psoriásica, respectivamente. La actividad de la enfermedad habitualmente se valora mediante el Psoriasis Area and Severity Index (PASI) que determina la intensidad del eritema, de la infiltración y de la descamación en 4 regiones corporales – cabeza, tronco y extremidades superiores e inferiores. Los puntajes globales van de 0 a 72 puntos; las puntuaciones más altas sugieren enfermedad más activa. El PASI también se utiliza para evaluar la respuesta a los fármacos: los índices PASI-50, PASI-75 y PASI-90 indican mejoría de los síntomas en 50%, 75% y 90%, respectivamente.

La interleuquina (IL) 12 participa en la activación y diferenciación de los linfocitos T nativos en linfocitos T CD4+, fenotipo colaborador (Th) 1. Los anticuerpos monoclonales contra la subunidad p40 actuarían, en parte, al bloq uear este proceso. Recientemente se comprobó una expresión significativamente mayor de IL-23 en las placas de psoriasis, en comparación con la expresión de IL-12 de modo tal que la IL-23 representa otro blanco terapéutico importante. La IL-23, señalan los autores, induce la diferenciación de los linfocitos nativos en linfocitos Th productores de IL-17 (Th17) e IL-22, posiblemente involucradas en las respuestas anormales de los queratinocitos en las placas de psoriasis. El ustekinumab fue el primer anticuerpo monoclonal contra la subunidad p40 aprobado para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave. El briakinumab tiene un mecanismo de acción similar y ha sido evaluado en pacientes con enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.

IL-12 e IL-23

La IL-23, producida fundamentalmente por las células dendríticas activadas y las células fagocíticas, es un heterodímero formado por las subunidades p19 y p40; la subunidad p40 se une al receptor de la IL-12 (IL-12Rβ1). La subunidad p40 es compartida por ambas citoquinas. La IL-12 cumple funciones esenciales en las respuestas inmunolσgicas contra patógenos intracelulares, al estimular la diferenciación de los linfocitos T nativos en linfocitos Th1 CD4+ que sintetizan interferón gamma (IFN-g) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a); en cambio, la IL-23 estimula la supervivencia y la proliferación de los linfocitos CD4+ Th17. A su vez, el IFN-g generado por los linfocitos Th1 activados por la IL-12 suprime la diferenciación de las células Th17 y estimula la función de los macrófagos. Los linfocitos Th17 se caracterizan por la liberación de IL-17, una citoquina proinflamatoria con funciones decisivas en la inducción y persistencia de las respuestas inflamatorias autoinmunitarias. Diversos estudios demostraron la participación de la IL-17 en la fisiopatología de la psoriasis, de la enfermedad de Crohn y de la esclerosis múltiple. La presencia de la subunidad p40 en la IL-12 e IL-23 explica porqué los anticuerpos monoclonales contra la IL-12 también suprimen la función de la IL-23.

Papel de la IL-12 y de la IL-23 en la psoriasis

La expresión de ambas citoquinas, pero particularmente la de la IL-23, está fuertemente aumentada en las placas de psoriasis. La IL-12 y la IL-23 inducen la diferenciación de los linfocitos Th1 y Th17, respectivamente. Los dos tipos de células abundan en las lesiones de psoriasis y participan en la vasodilatación, el reclutamiento de glóbulos blancos y la proliferación de los queratinocitos. Además, diversos estudios in vitro revelaron que la IL-12 induce la proliferación de los linfocitos Th1 y de las células NK, productoras de TNF-a, otra citoquina esencial en la patogenia de la enfermedad. La IL-17 y la IL-22 sintetizadas por los linfocitos Th17 estimulan la proliferación de los queratinocitos y de las células epidérmicas en las placas de psoriasis.

Propiedades farmacológicas del briakinumab

El briakinumab es un anticuerpo completamente humanizado de tipo IgG1 cuyo blanco es la subunidad p40 común de la IL-12 y de la IL-23. En un modelo murino de colitis inflamatoria, el tratamiento con un anticuerpo homólogo al briakinumab que se utiliza en los seres humanos disminuyó la síntesis de IFN-g a partir de los linfocitos T CD4+ y la producción de IL-12 por los macrófagos. En los pacientes con enfermedad de Crohn, el briakinumab disminuye la síntesis de IL-12, IL-6, IFN-g y TNF-a.

Dos estudios de fase I en voluntarios sanos revelaron que la concentración sérica máxima y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumentan en relación lineal con la dosis; en cambio, el volumen de distribución en el estado de equilibrio no depende de la dosis. Luego de una única administración por vía intravenosa, en dosis de 1 a 5 mg/kg, la vida media del briakinumab es de 8 a 10 días. El tiempo hasta la concentración máxima es de 3 a 4 días en tanto que la biodisponibilidad absoluta es de 42% y 63% cuando el fármaco es administrado por vía subcutánea o intravenosa, respectivamente.

Briakinumab en el tratamiento de la psoriasis

Eficacia

La eficacia del briakinumab en pacientes con psoriasis moderada a grave se evaluó en un estudio de fase II con dos fases de extensión y en 4 ensayos de fase III. El estudio de fase II, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo (Kimball y colaboradores) abarcó 180 enfermos quienes fueron asignados a uno de 5 esquemas de terapia con briakinumab por vía subcutánea o placebo durante 12 semanas. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de enfermos que alcanzó el índice de respuesta PASI-75 a las 12 semanas de terapia: 63% en los sujetos tratados con una dosis de 200 mg de briakinumab en la semana 0; 93% en los pacientes asignados a 100 mg de briakinumab cada 15 días (cqd) durante 12 semanas; 90% entre los enfermos que recibieron briakinumab en dosis de 200 mg por semana durante 4 semanas; 93% en los sujetos tratados con 200 mg cqd durante 3 meses y 90% en los sujetos asignados a 200 mg por semana durante 12 semanas en comparación con 3% en el grupo placebo. Más del 90% de los pacientes tratados con más de una dosis alcanzaron el índice PASI-75 hacia la semana 12 y más del 97% logró al menos la respuesta PASI-50 (p < 0.001).

La primera fase de extensión de 36 semanas consistió en la observación y el nuevo tratamiento de los pacientes que lograron un índice PASI-75 o mayor en la fase a doble ciego de 12 semanas (n: 130). Durante esta etapa, el tratamiento con briakinumab se interrumpió y los enfermos que perdieron la respuesta (PASI<50; n: 58) en el transcurso de las 36 semanas fueron tratados nuevamente con briakinumab en la misma dosis utilizada en la fase a doble ciego de 12 semanas. La mayoría de los enfermos (n: 72) mantuvo al menos un índice PASI-50 hasta la semana 36 de modo tal que no fueron tratados nuevamente. Los índices de respuesta fueron de 55%, 94%, 69%, 75% y 83% en los enfermos tratados de nuevo con una única dosis de 200 mg, 100 mg cqd, 200 mg por semana, 200 mg cqd y 200 mg por semana, respectivamente.

En la segunda fase de extensión de 60 semanas del estudio de Kimball y colaboradores, los 105 pacientes que lograron la respuesta PASI-75 en la semana 12 de la fase inicial, que participaron en la primera fase de extensión abierta y que perdieron la respuesta PASI-50 fueron tratados nuevamente con una o dos dosis de briakinumab de 200 mg por semana, según la dosis administrada inicialmente. Los enfermos que perdieron posteriormente la respuesta en el transcurso de 12 semanas o menos luego de la nueva terapia fueron tratados nuevamente, por un máximo de 5 ciclos. Sólo se analizaron variables secundarias de análisis (índices PASI-50; PASI-75; PASI-90 12 semanas después del nuevo tratamiento y puntajes de la Physician’s Global Assessment [PGA]). Los índices de eficacia (PASI-75) fueron de 46.9% (1 ciclo) en los 58 enfermos tratados con una dosis de 200 mg de briakinumab por semana y de 57.5% en los 47 pacientes tratados con 2 dosis de 200 mg por semana.

En el estudio de fase III de Gordon y colaboradores, de 52 semanas de duración, a doble ciego, controlado con placebo y de dos fases (inducción y mantenimiento) se evaluaron 1 465 pacientes con psoriasis asignados al tratamiento con 200 mg de briakinumab en las semanas 0 y 4, seguidos de 100 mg en la semana 8 (n: 981) o a placebo (n: 484). El criterio primario de valoración fue el porcentaje de enfermos que logró la respuesta PASI-75 en la semana 12: 80.7% y 4.5%, respectivamente (p < 0.001). Los enfermos que alcanzaron un puntaje de la PGA 0/1 (76% y 4.3% en el mismo orden) en la semana 12 fueron aptos para ingresar a la fase de mantenimiento de 40 semanas. Durante la misma, 298 enfermos recibieron briakinumab en dosis de 100 mg cada 4 semanas, 298 pacientes fueron tratados con 100 mg cada 12 semanas y 149 sujetos fueron asignados a placebo. Los índices de respuesta PASI-75 en la semana 52 fueron de 82.4%, 46% y 9%, respectivamente. Los índice de respuesta PGA 0/1 fueron de 79.2% y de 41.6% en los dos grupos activos. Asimismo, se logró el índice PASI-90 en el 81.5% de los enfermos que recibieron briakinumab cada 4 semanas y en el 40.7% en los pacientes tratados cada 12 semanas.

En el estudio de Gottlieb y colaboradores, a doble ciego, multicéntrico y aleatorizado se estudiaron 347 pacientes; 141 enfermos recibieron 100 mg de briakinumab en las semanas 0 y 4, seguidos por 100 mg en la semana 8; 138 sujetos fueron tratados con etanercept en dosis de 50 mg dos veces por semana y 68 sujetos recibieron placebo. El parámetro primario de análisis fue el porcentaje de pacientes que alcanzó la respuesta PASI-75 en la semana 12: 81.9%, 56% y 7.4%, respectivamente.

El estudio de Strober y colaboradores fue un ensayo a doble ciego, de fase III y multicéntrico en 350 enfermos tratados con los mismos 3 esquemas utilizados en el estudio previo. Los índices de respuesta PASI-75 en la semana 12 fueron de 80.6%, 39.6% y 6.9%, respectivamente. El tratamiento con briakinumab superó al etanercept en términos de los índices de respuesta PASI-90 y PASI-100.

Por último, en el ensayo de fase III de Reich y colaboradores, de 52 semanas en 317 pacientes, los índices de respuesta PASI-75 en la semana 24 fueron de 81.8% en los enfermos asignados a briakinumab en dosis de 200 mg en las semanas 0 y 4, seguidos de 100 mg cada 4 semanas entre las semanas 8 y 48 y de 39.9% en los sujetos tratados con metotrexato en dosis de 5 a 25 mg por semana entre las semanas 0 a 51 (p < 0.001). En el mismo orden, los índices de respuesta PASI-90 y PASI-100 fueron de 63.6% y 22.7% y de 42.2% en comparación con 8.6% en los pacientes tratados con metotrexato. Los índices de respuesta PASI-75 en la semana 52 fue de 66.2% y 23.9% en los sujetos que recibieron briakinumab y metotrexato, en ese orden (p < 0.001).

Otros estudios de fase II y III revelaron una eficacia similar para el briakinumab, infliximab y adalimumab (inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa) y otro inhibidor de la subunidad p40, ustekinumab. En cambio, el briakinumab superó en eficacia al etanercept y al metotrexato.

Seguridad

Los efectos adversos más frecuentes fueron las reacciones en el sitio de la aplicación, las infecciones (nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior), las cefaleas, la hipertensión arterial y las artralgias. Las anormalidades bioquímicas más comunes fueron la hiperuricemia, la hipoglucemia y la hiperamilasemia. Los efectos adversos graves incluyeron enfermedades malignas, especialmente carcinomas cutáneos y eventos cardiovasculares mayores (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular y mortalidad de causa cardiaca).

Calidad de vida

En dos estudios de fase III se evaluó la calidad de vida relacionada con la salud; ambos mostraron mejorías significativas en los enfermos tratados con briakinumab respecto de los participantes asignados a etanercept o placebo.

Conclusiones

El briakinumab, un anticuerpo monoclonal contra la subunidad p40 de la IL-12 y la IL-23 es un agente promisorio para el tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, se requieren más estudios ya que la industria farmacéutica, por el momento, interrumpió la investigación iniciada en el contexto de la aprobación de la droga por la US Food and Drug Administration y la European Medicines Agency.

Ref : CLMED, DERMA, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Dermatología - Farmacología