Revisan el Papel de las Hormonas Tiroideas en el Desarrollo Neurológico Fetal

• AUTOR : Patel J, Landers K, Richard K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Thyroid Hormones and Fetal Neurological Development
• CITA : Journal of Endocrinology 209(1):1-8, Abr 2011
• MICRO : Las hormonas tiroideas son de vital importancia para asegurar el normal desarrollo neurológico del feto. La presente revisión describe los principales puntos que se conocen en la actualidad sobre la función de estas hormonas en los procesos involucrados en el desarrollo y mantenimiento de las funciones neurológicas fetales.

Introducción

Las hormonas tiroideas (tiroxina [T4] y triiodotironina [T3]) son de vital importancia para el desarrollo y mantenimiento de los procesos fisiológicos normales en el feto, fundamentalmente para los del sistema nervioso central. Estas hormonas regulan la expresión de genes involucrados en la mielinización y la diferenciación celular de neuronas y células gliales, por lo que resultan esenciales para la maduración del cerebro durante la gestación.

La glándula tiroidea fetal alcanza su madurez entre las semanas 11 y 12 del embarazo, casi al concluir el primer trimestre, y comienza a secretar hormonas tiroideas alrededor de la semana 16. Durante este período es necesario mantener un aporte adecuado de hormonas tiroideas de origen materno con el fin de asegurar un desarrollo neurológico normal.

Los fetos con hipotiroidismo sufren diversos trastornos posnatales, entre los que se incluye retraso mental, sordera y espasticidad. La deficiencia grave de yodo constituye la principal causa de retraso mental a nivel mundial. En el hipotiroidismo congénito, si el reemplazo hormonal no se inicia apenas nacido el feto, se produce una grave alteración del desarrollo cognitivo. Datos recientes indican que incluso una reducción leve en los niveles maternos de hormona tiroidea durante la fase temprana del embarazo se asocia con una disminución del coeficiente intelectual en el neonato.

Los mecanismos moleculares mediante los cuales las hormonas tiroideas actúan sobre las estructuras neurológicas fetales aún no se conocen por completo. La presente revisión expone brevemente la información disponible acerca del papel que cumplen las hormonas tiroideas en el desarrollo neurológico fetal, sobre todo en relación con los transportadores de hormonas tiroideas y la activación de los receptores a nivel cerebral.

Ontogénesis de la acción de las hormonas tiroideas en el desarrollo fetal

Se sabe que las hormonas tiroideas actúan tempranamente sobre los tejidos embriológicos y fetales en desarrollo. Estas hormonas y sus receptores asociados ya se encuentran en los tejidos fetales de seres humanos antes de que el feto comience a producir y secretar hormonas tiroideas, lo cual confirma el transporte activo de la hormona materna a través de la placenta durante este período crucial de la gestación. Este hallazgo subraya la necesidad de que las hormonas tiroideas maternas mantengan un óptimo nivel durante ese período.

Luego del comienzo de la secreción activa de T4 por parte del feto, los niveles de la hormona en los tejidos fetales se equiparan a sus niveles plasmáticos. Sin embargo, la T4 presenta una baja concentración, lo cual refleja la actividad de la desiodinasa tipo 3 (D3), que convierte a la T4 en T3 inversa, biológicamente inactiva. En contraste con los niveles tisulares de T4, las concentraciones de T3 varían en los diferentes tejidos (por ejemplo, son más altas a nivel cerebral y más bajas a nivel hepático), diferencias que han sido atribuidas a la acción de la desiodinasa 2 (D2), que convierte T4 en T3 biológicamente activa. Esto sugiere el importante papel que ejerce la T3 en los procesos de desarrollo y maduración del cerebro. La D3 también tiene actividad en la placenta, lo cual asegura que el feto no esté expuesto a un exceso de T4 materna.

Desiodación de las hormonas tiroideas

La generación local de T3 en el cerebro a partir de la T4 materna es esencial para el desarrollo temprano normal de este órgano. Casi el 80% de la T3 cerebral es producida en forma local por acción de la D2, que se encuentra casi exclusivamente en los astrocitos. Por su parte, los oligodendrocitos y las neuronas expresan receptores de hormonas tiroideas en alta proporción.

En el cerebro de los seres humanos, la expresión de la D2 es detectable por primera vez en la corteza cerebral durante el primer trimestre del embarazo. Esta enzima es responsable de mantener una concentración adecuada de T3 durante el desarrollo cerebral del feto. En ratones que carecen de esta enzima se ha demostrado una alteración en el desarrollo coclear y visual, así como una disfunción en la regulación térmica y una resistencia a la acción de la T4 a nivel hipofisario. Sin embargo, un estudio realizado en este tipo de ratones halló que la actividad locomotora y las habilidades de memoria y aprendizaje eran normales, a pesar de los bajos niveles de generación local de T3.

Por su parte, los niveles elevados de hormonas tiroideas en el feto también causan daño neurológico. La D3 juega un importante papel en el desarrollo neurológico cerebral dado que garantiza el mantenimiento de niveles seguros de estas hormonas. Esta enzima se expresa en gran medida en las neuronas y, a diferencia de la D2, es regulada positivamente por la hormona tiroidea. En ratones con déficit de D3 se ha demostrado un incremento significativo en la mortalidad perinatal, además de alteraciones en el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo.

Transportadores de hormonas tiroideas en el cerebro

Las hormonas tiroideas son derivados de aminoácidos. Distintas clases de transportadores proteicos transmembrana pueden transportar estas hormonas. Entre estos se incluyen los transportadores de aniones orgánicos 2 y 3 (Oatp2 y Oatp3), los transportadores de aminoácidos tipo L (Lat1 y Lat2) y los transportadores monocarboxilato (MCT) 8 y 10. Para que las hormonas tiroideas tengan acceso al cerebro durante la maduración, deben pasar a través de varios tipos celulares que expresan diversos transportadores en la membrana celular.

En roedores, la transtiretina, una proteína transportadora de T4, ha sido involucrada en el transporte de esta hormona al sistema nervioso central. La T4 es transportada al cerebro desde la circulación sanguínea a través de las células endoteliales y es capturada por los astrocitos, probablemente por el transportador Oatp1c1 de la membrana celular. Dentro del astrocito, la T4 es transformada a T3 por acción de la D2, la cual sale de la célula probablemente por el transportador MCT8. En seres humanos, la falta de MCT8 produce un daño neurológico más grave que en los roedores, por lo que en estos últimos participarían otros transportadores no identificados. La ausencia de dicho transportador en seres humanos causa el síndrome de Allan-Herndon-Dudley, un síndrome ligado al cromosoma X que cursa con retraso mental moderado a grave, hipotonía e hipoplasia muscular y alteraciones en la mielinización. Este transportador sería empleado por otras moléculas esenciales para la maduración cerebral, lo cual explicaría las diferencias entre la maduración cerebral en roedores y seres humanos en presencia de mutaciones del MCT8.

Genes y actividad de los receptores de hormonas tiroideas

Existen dos genes (THRA y THRB) que codifican los cuatro isotipos de receptores para hormonas tiroideas (TR alfa 1, TR beta 1, TR beta 2 y TR beta 3). Todos los isotipos se unen a la T3 y desencadenan las acciones de la hormona a nivel intracelular.

Los receptores de hormonas tiroideas ejercen su efecto luego de la homodimerización o heterodimerización de los receptores del ácido retinoico, los cuales se unen a secuencias específicas, conocidas como elementos de respuesta tiroidea, en regiones reguladoras específicas de determinados genes. Una gran cantidad de factores de transcripción participan del proceso. En presencia de T3, la unión de la hormona al receptor inicia la transcripción de distintos mediadores.

En ratas adultas, más del 70% de los receptores de hormonas tiroideas se encuentra bajo la isoforma TR alfa 1, y se localizan fundamentalmente en el cerebro y el cerebelo. Se ha postulado que esta isoforma también juega un papel importante durante la vida fetal en el desarrollo del cerebro, tanto en seres humanos como en roedores. Por su parte, las isoformas TR beta se expresan luego del nacimiento en poblaciones neuronales específicas. Estudios en ratones que carecen de las isoformas TR beta han demostrado que éstas median los efectos de las hormonas tiroideas en el desarrollo de la visión y de la audición.

Se ha postulado que la deficiencia de receptores de hormonas tiroideas no conduciría al anormal desarrollo del cerebro que acompaña al hipotiroidismo, lo cual sugiere que la falta del ligando (T3) es más perjudicial que el déficit del receptor. Asimismo, también se ha sugerido que la ausencia de ligando puede conducir a una señalización aberrante, por lo que el aporreceptor (es decir, el receptor sin ligando) ejercería algún tipo de actividad transcripcional propia que jugaría un papel aún no determinado en el proceso de desarrollo.

Por otra parte, en un modelo de ratones con mutación de los TR beta, se observó una alteración en el desarrollo y maduración de las células de Purkinje del cerebelo, así como un déficit motor, lo cual confirma el papel dominante de las isoformas TR beta en este tipo de células. Asimismo, en un modelo con mutación de los TR alfa se observó un retraso significativo del crecimiento, además de alteraciones cardíacas y de conducta. Estos hallazgos brindan sustento a la hipótesis de que los receptores de hormonas tiroideas juegan un papel en el desarrollo y la maduración cerebral fetal, así como en el mantenimiento de la función cerebral en el adulto. De todos modos, aún se requieren más ensayos para investigar las diferencias fenotípicas entre los distintos modelos de ratones estudiados.

Por último, los receptores de hormonas tiroideas también han sido observados en el citosol, donde interactúan con la p85, una subunidad reguladora de la fosfatidil inositol 3-quinasa. Esto induce la síntesis de óxido nítrico en las células endoteliales en respuesta a la oclusión de la arteria cerebral media, lo cual destaca la necesidad de investigar más acerca del complejo papel que los receptores de hormonas tiroideas desempeñan en los procesos fisiológicos y patológicos.

Conclusión

En la última década, la comprensión de los distintos procesos involucrados en el desarrollo fetal normal y el conocimiento de la relación entre hormonas tiroideas y desarrollo del cerebro han progresado significativamente. Sin embargo, muchos temas asociados con los receptores de hormonas tiroideas y los transportadores de la membrana celular aún deben ser esclarecidos. Las diferencias entre roedores y seres humanos durante el desarrollo son significativas, por lo que se requiere una exploración más profunda para asegurar una mejor comprensión de las relaciones entre las hormonas tiroideas y desarrollo cerebral en el ser humano.

Ref : ENDO, GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología