Los Pacientes Tratados con Metformina Tendrían un Menor Riesgo de Cáncer que los Tratados con Derivados de las Sulfonilureas

• AUTOR : Ruiter R, Visser L, Stricker B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Lower Risk of Cancer in Patients on Metformin in Comparison With Those on Sulfonylurea Derivatives Results from a large population-based follow-up study
• CITA : Diabetes Care 35:119-124, 2012
• MICRO : Se ha postulado que el uso de metformina estaría asociado con un menor riesgo de cáncer. Un estudio que comparó el riesgo de cáncer entre un grupo de pacientes tratados con metformina y otro grupo tratado con derivados de las sulfonilureas halló una disminución en dicho riesgo para el primer grupo.

Introducción

La metformina es el fármaco de elección para el abordaje de la diabetes tipo 2 y, por lo tanto, es el hipoglucemiante oral que se prescribe con mayor frecuencia. Sin embargo, la decisión de prescribir metformina depende de las características de cada paciente, ya que el fármaco está contraindicado en personas con insuficiencia renal, hepática o cardíaca.

Numerosos estudios han sido publicados acerca de la relación que existe entre el riesgo de cáncer y el uso de metformina; la mayoría de ellos indica un descenso en dicho riesgo, tanto para el cáncer en general como para tumores específicos. No obstante, los estudios disponibles son muy heterogéneos, sobre todo debido a los diferentes grupos comparativos utilizados.

Determinados factores, tales como las distintas drogas empleadas para mantener el control metabólico, la duración de la diabetes y la presencia de otras enfermedades concomitantes, hacen difícil la evaluación del riesgo de cáncer en los pacientes con diabetes. En consecuencia, el objetivo de este estudio fue determinar si el uso de metformina se asocia con una disminución en el riesgo de cáncer en una cohorte de nuevos usuarios de este fármaco, en comparación con el uso de los derivados de las sulfonilureas.

Métodos

La información para el estudio fue obtenida a partir de una base de datos de prescripción de medicamentos, así como de los registros de alta hospitalaria del sistema de salud. Todos los pacientes con más de una prescripción de hipoglucemiantes orales entre 1998 y 2008 eran elegibles para el estudio. Para asegurarse de que la cohorte estuviera integrada por nuevos usuarios de hipoglucemiantes orales, los participantes debían tener un período de 6 meses libre de prescripción de hipoglucemiantes previo a su inclusión.

Se excluyó del análisis a toda persona en tratamiento sólo con insulina y a aquellos que iniciaron tratamiento con otros hipoglucemiantes que no fueran biguanidas o derivados de las sulfonilureas, así como a los menores de 18 años en su primera prescripción y a aquellos con diagnóstico de cáncer previo a la primera prescripción de hipoglucemiantes orales.

Los hipoglucemiantes orales fueron clasificados en dos categorías mutuamente excluyentes: biguanidas (metformina) y derivados de las sulfonilureas. La exposición acumulada a cada categoría fue calculada para cada participante como el número de días transcurridos desde el comienzo del tratamiento con un determinado tipo de hipoglucemiante hasta la muerte del paciente, su remoción del sistema de salud, el diagnóstico de cáncer, el comienzo del tratamiento con insulina u otro hipoglucemiante diferente de las biguanidas y sulfonilureas, o el final del período de seguimiento.

El criterio principal de valoración fue la primera admisión hospitalaria con un diagnóstico primario de cualquier tipo de cáncer. Asimismo, se llevaron a cabo subanálisis para los siguientes tipos específicos: de esófago, de estómago, colorrectal, hepático, pancreático, del aparato respiratorio, de mama y de próstata.

La edad de la primera prescripción de un hipoglucemiante oral, el sexo, el número de drogas utilizadas y el número de hospitalizaciones durante el año previo al comienzo del tratamiento con hipoglucemiantes, así como el tiempo transcurrido bajo tratamiento fueron considerados como potenciales factores de confusión. Además, se calculó la dosis promedio utilizada en cada caso, así como el porcentaje de pacientes que cumplían correctamente con el tratamiento.

Resultados

Un total de 85 289 pacientes fueron incluidos en el estudio. Se observaron numerosas diferencias, tanto en las características de base como en el seguimiento, entre los participantes que iniciaron tratamiento con metformina y los que lo iniciaron con derivados de sulfonilureas. Aunque los primeros eran significativamente más jóvenes, la distribución por edad fue comparable entre los usuarios de ambos tipos de drogas. Asimismo, los pacientes que comenzaron tratamiento con metformina usaban menor cantidad de otros fármacos y presentaron menor número de hospitalizaciones durante el año previo al comienzo del tratamiento, comparado con los que fueron medicados con derivados de las sulfonilureas. La duración del seguimiento desde la primera prescripción de la droga fue significativamente más corta para los primeros, quienes tuvieron, además, una menor tasa de cumplimiento terapéutico.

De los 3 552 pacientes hospitalizados por cáncer, 1 590 habían iniciado tratamiento con metformina y 1 962, con derivados de las sulfonilureas. Las tasas de incidencia fueron de 10.69 y 12.96 cánceres por cada 1 000 pacientes/año, respectivamente. La exposición acumulada a la metformina se asoció con un menor riesgo de cáncer comparado con la exposición acumulada a los derivados de las sulfonilureas. Luego del ajuste por varios factores de confusión, se obtuvo un índice de riesgo (hazard ratio, HR) similar al obtenido antes del ajuste (0.90). Al analizar los resultados en relación con la dosis basal, aquellos pacientes que utilizaron una dosis más alta que la mediana obtuvieron un riesgo menor que los que comenzaron con una dosis más baja que la mediana.

En los distintos subanálisis llevados a cabo para probar la exactitud de los resultados, el HR no varió en más de un 10%. Según un análisis relacionado con la edad, los participantes más jóvenes que la mediana de edad obtuvieron un HR menor para cáncer que aquellos de más edad. En relación con las hospitalizaciones previas, los que habían sido internados antes de la primera prescripción del hipoglucemiante oral obtuvieron un menor riesgo de cáncer que aquellos que no fueron hospitalizados.

Por otra parte, al analizar los distintos tipos específicos de cáncer, se hallaron cifras de riesgo similares a las obtenidas para el cáncer en general. Tampoco en este caso el ajuste por distintos factores de confusión modificó significativamente los resultados.

Por último, la relación entre la dosis y la respuesta pudo ser identificada para el caso de la metformina, pero no para el de los derivados de las sulfonilureas. Al comparar los pacientes que utilizaban un promedio de dosis diaria más alta con los que utilizaban dosis más bajas se obtuvo un HR bruto de 0.80 para el uso de metformina; al aplicar el modelo completo, el HR fue de 0.89. Por su parte, para el uso de los derivados de las sulfonilureas, el HR bruto fue de 1.00 y no se modificó al aplicar el modelo completo.

Discusión y conclusión

En el presente estudio, el uso de metformina se asoció con un riesgo significativamente más bajo de cáncer en general y de determinados tipos de cáncer en particular, comparado con el uso de derivados de las sulfonilureas.

El HR hallado en este trabajo (0.90) es comparable al informado en algunos estudios previos, aunque los datos que provienen de estos son bastante variables (desde 0.28 hasta 0.86). Los autores señalan que esta discrepancia puede deberse a diferencias en las cohortes en estudio, en los diseños, en los métodos de evaluación de los factores de riesgo y de la exposición a la metformina, en los comparadores utilizados y en el inicio del seguimiento.

Por otra parte, los autores mencionan que la asociación con la edad que se halló en el presente estudio puede tener que ver con el incremento del riesgo de cáncer en la edad avanzada, mientras que la asociación con la hospitalización previa al inicio de la terapia podría explicarse por la presencia de un diagnóstico más temprano en estos pacientes. Asimismo, las diferencias en la dosis diaria promedio entre los usuarios de metformina y los de derivados de sulfonilureas podrían explicarse parcialmente por una menor tolerancia de los participantes a la metformina en comparación con los tratados con derivados de las sulfonilureas.

Se debe tener presente que el origen de los datos no permite distinguir la razón por la cual la metformina fue indicada, por lo que pudo haber casos en los que la droga haya sido indicada para otro tipo de trastornos más allá de la diabetes (por ejemplo, síndrome de ovarios poliquísticos). Sin embargo, las otras indicaciones de este fármaco se producen con muy baja frecuencia, por lo que es improbable que este factor haya sido capaz de producir un sesgo en los resultados.

Dado que el estudio incluyó sólo pacientes con diabetes que estaban bajo tratamiento farmacológico, no pudo llevarse a cabo una comparación con aquellos tratados con cambios del estilo de vida. Además, como no se disponía de información acerca de la causa de muerte, no se pudo verificar si el uso de metformina se asoció con un menor riesgo de muerte por cáncer, tal como ha sido postulado en publicaciones anteriores. Por otra parte, y en contraste con estudios previos, tampoco se pudo realizar un ajuste según el índice de masa corporal o la presencia de tabaquismo, factores que pueden actuar como importantes factores de confusión.

Se han descrito varios mecanismos biológicos posibles que explicarían el efecto protector de la metformina sobre el riesgo de cáncer. Sin embargo, los autores enfatizan que estos mecanismos son, en su mayoría, especulativos. La disminución en el riesgo de cáncer en los pacientes que utilizaron metformina, en comparación con los tratados con derivados de las sulfonilureas, también podría ser explicada como un incremento en el riesgo de cáncer en aquellos que utilizaron los derivados de las sulfonilureas comparado con los medicados con metformina. De todos modos, los autores opinan que esta posibilidad es menos probable dado que los resultados del grupo tratado con una combinación de ambos tipos de fármacos fueron comparables a los de aquellos que utilizaron metformina en monoterapia. A pesar de esta observación, indican que aún es prematuro sacar conclusiones a partir de este subanálisis.

En conclusión, en el presente estudio la exposición acumulada a la metformina se asoció con un riesgo menor de cáncer en general y de tumores específicos en comparación con la exposición acumulada a los derivados de las sulfonilureas. No obstante, si esto debe ser considerado como una disminución en el riesgo de cáncer asociado con el uso de metformina o, por el contrario, como un incremento de este riesgo en relación con el uso de derivados de las sulfonilureas, aún debe ser esclarecido.

Ref : ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología