Confirman la Mayor Eficacia del Uso de Dosis Elevadas y Frecuentes de Interferón Beta en Sujetos con Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Schwid S, Panitch H
• TITULO ORIGINAL : Full Results of the Evidence of Interferon Dose-Response-European North American Comparative Efficacy (EVIDENCE) Study: A Multicenter, Randomized, Assessor-Blinded Comparison of Low-Dose Weekly Versus High-Dose, High Frequency Interferon Beta-1a forRelapsing Multiple Sclerosis
• CITA : Clinical Therapeutics 29(9):2031-2048, Sep 2007
• MICRO : La administración trisemanal de 44 µg de interferón beta por vía subcutánea se asoció con una reducción significativamente mayor de la actividad de la esclerosis múltiple en comparación con la indicación semanal de 30 µg de este fármaco por vía intramuscular.

Introducción

La aparición del interferón beta (IFNB) representó un importante avance en la terapia de la esclerosis múltiple (EM) recurrente. En la actualidad se dispone de 3 preparaciones de este producto, incluidas 2 formulaciones de origen recombinante de IFNB-1a y una de IFNB-1b. Estos fármacos se asociaron con adecuada tolerabilidad y eficacia en ensayos de fase III, en los cuales se reconocieron cambios favorables en términos de las recaídas, la progresión a la discapacidad y la reducción de la actividad en las imágenes por resonancia magnética (IRM).

Si bien se recomienda el uso de IFNB para los sujetos con formas recurrentes de EM o en riesgo de evolución a EM clínicamente establecida, no se ha definido por completo la dosis y la frecuencia óptima de aplicación. Ciertos marcadores de laboratorio se inducen en forma dependiente de la dosis y se mantienen por períodos prolongados cuando la misma dosis se administra en forma trisemanal o semanal. En un ensayo previo, se demostró que el uso de dosis elevadas y frecuentes provocaba mayores efectos sobre los parámetros clínicos y en las IRM en relación con la actividad de la EM. Del mismo modo, las dosis elevadas se asociaron con mayores beneficios en el estudio PRISMS y su extensión posterior. Sin embargo, otros protocolos brindaron resultados contradictorios acerca de estas ventajas.

El estudio EVIDENCE (Evidence of Interferon Dose-response-European North American Comparative Efficacy) consistió en un estudio multicéntrico, aleatorizado y con diseño ciego para los asesores, en el cual se comparó la eficacia y seguridad de distintos esquemas de tratamiento con interferón. En este análisis se presentan los resultados de ese ensayo.

Pacientes y métodos

El estudio EVIDENCE se diseñó para evaluar la tolerabilidad y la eficacia de 2 formulaciones disponibles de IFNB-1a en términos de los parámetros clínicos y de IRM en grupos comparables de pacientes con EM recurrente. Se incluyeron individuos de entre 18 y 55 años con un puntaje en la escala EDSS (Expanded Disability Status Scale) de entre 0 y 5.5 unidades.

Los participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir ya sea 30 µg de IFNB-1a semanales por vía intramuscular (grupo de dosis baja [GDB]) o bien 44 µg trisemanales por vía subcutánea (grupo de dosis alta [GDA]). Se propuso el uso de paracetamol o antiinflamatorios para la prevención de los síntomas similares a la influenza. Al finalizar las 48 semanas de comparación, se ofreció a los pacientes las opciones de continuar el tratamiento trisemanal, cambiar de la terapia semanal al esquema trisemanal o bien finalizar el ensayo. En la fase inicial de 48 semanas se llevaron a cabo controles neurológicos y por medio de IRM en intervalos predefinidos. De la misma forma, se realizaron determinaciones de laboratorio, en las que se incluyeron los anticuerpos neutralizantes (N-Abs).

Se definió como criterio clínico principal de valoración en la fase de comparación a la proporción de pacientes libres de recaídas. Los criterios secundarios y terciarios fueron la tasa anual de recaídas y el tiempo transcurrido hasta la primera recaída. Por otra parte, los criterios de valoración en términos de las IRM incluyeron el número de lesiones activas combinadas (LAC) por cada enfermo en las imágenes con gadolinio y ponderadas en T2. En cambio, en la segunda etapa, el criterio clínico principal de valoración consistió en la tasa anual de recaídas, mientras que el criterio principal para las IRM se definió como el recuento de lesiones activas ponderadas en T2.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

De los 677 pacientes que iniciaron el protocolo, un total de 299 enfermos del GDA y 306 participantes del GDB completaron el seguimiento. En orden respectivo, el 80.2% y el 66.0% de estos sujetos comenzaron la fase de grupos cruzados. La mediana de la duración de la terapia se estimó en 62 semanas en la etapa de comparación y en 34 semanas para la fase de entrecruzamiento.

No se reconocieron diferencias de significación estadística entre ambas cohortes al comienzo del estudio. En cambio, en la segunda etapa, los individuos que comenzaron a recibir dosis elevadas se caracterizaban por signos clínicos más activos de la enfermedad. De todos modos, no se advirtieron diferencias entre los parámetros de actividad en las IRM.

En la etapa inicial de comparación, la proporción de sujetos que permanecieron libres de recaídas en el GDA y en el GDB se calculó respectivamente en 56% y 48% (odds ratio ajustado [OR] = 1.5; p = 0.023). Mediante la aplicación de un análisis de sensibilidad, se corroboró que el nivel de significación de esta diferencia permanecía invariable si se incluía en el modelo a los pacientes que habían abandonado el tratamiento en la primera fase, asumiendo a todos los integrantes del GDA como casos de recaídas y a todos los miembros del GDB como casos sin recaídas.

Del mismo modo, se reconoció una reducción relativa del 20% en el tiempo transcurrido hasta la primera recaída (hazard ratio [HR] = 0.70; p = 0.002) y del 17% en la tasa anualizada de recaídas (p = 0.033) para los pacientes del GDA en comparación con los del GDB. Además, aquellos enfermos que integraban el GDA se caracterizaron por un menor recuento de LAC por cada IRM durante las primeras 24 semanas de tratamiento, en relación con el GDB (p < 0.001), con un efecto máximo hacia el segundo a tercer mes que se mantuvo a partir de esa evaluación. La terapia con dosis altas de IFNB se correlacionó con una reducción relativa del 36% en la mediana de lesiones activas ponderadas en T2, en comparación con el uso de dosis bajas (p < 0.001). La proporción de individuos sin lesiones activas ponderadas en T2 alcanzó el 58% y el 38% en el GDA y el GDB, respectivamente (OR = 2.4; p < 0.001).

Se destaca que, entre los miembros del GDB que pasaron a recibir en la segunda etapa una dosis elevada de IFNB, se advirtió una reducción relativa de la tasa media de recaídas del 50% (p < 0.001), mientras que aquellos enfermos que continuaron recibiendo 44 µg trisemanales experimentaron un descenso relativo del 26% en ese índice (p = 0.028). Por lo tanto, los cambios resultaron significativamente mayores entre los sujetos que pasaron del GDB a recibir dosis elevadas en comparación con los individuos que mantuvieron la dosis inicial en el GDA (p = 0.047). De la misma forma, el entrecruzamiento para comenzar a utilizar dosis elevadas de IFNB en la segunda fase del estudio se vinculó con una reducción significativa del recuento de lesiones activas ponderadas en T2 en la IRM (p = 0.022).

Por otra parte, los autores destacan que el tratamiento con INFB fue bien tolerado durante el estudio. Durante la fase de comparación, la tasa de abandono del tratamiento como consecuencia de efectos adversos fue similar para el GDA y el GDB (5.6% y 5.3%, en ese orden). En ambas cohortes, los síntomas similares ala influenza fueron la causa más frecuente de interrupción del tratamiento. Como se consideró previsible, las reacciones en el sitio de aplicación se asociaron con una prevalencia significativamente mayor en el GDA, dada la frecuencia trisemanal de administración (p < 0.001). En cambio, los síntomas similares a la influenza resultaron más frecuentes en el GDB (p = 0.031). En relación con las alteraciones asintomáticas de laboratorio, los investigadores mencionan que las pruebas de función hepática presentaron valores más elevados entre los individuos tratados con dosis elevadas de IFNB (p = 0.003). No obstante, la mayor parte de los casos se resolvieron de modo espontáneo. Asimismo, la prevalencia de efectos adversos más graves o la incidencia de estas reacciones durante la fase de entrecruzamiento se incrementaron en función de la mayor dosis y los cambios en la vía de administración del IFNB. Sin embargo, la profundización o la aparición de síntomas similares a la influenza fue inferior durante el entrecruzamiento en comparación con la descrita para la aplicación del régimen de dosis altas desde el comienzo de la terapia.

Se señala que se detectaron N-Abs en forma más frecuente en el GDA en comparación con el GDB (p < 0.001). A pesar de la continuación de la terapia, sólo el 21% de los miembros del GDA mantuvieron títulos superiores a 20 unidades/ml en forma persistente. Se destaca que las tasas de recaídas fueron similares en pacientes con anticuerpos positivos o negativos, mientras que el 84% de los sujetos tratados con dosis altas se mantuvieron libres de progresión en forma independiente de la presencia de N-Abs. Pese a la prevalencia significativamente mayor de actividad en las IRM entre los sujetos del GDA con N-Abs positivos, tanto los enfermos con anticuerpos positivos como aquellos con N-Abs negativos se caracterizaron por presentar menos signos de actividad en la IRM que los sujetos del GDB.

Discusión

Los investigadores aseguran que los pacientes con EM recurrente que iniciaron tratamiento con altas dosis de IFNB-1a presentaron una actividad significativamente menor de la enfermedad durante los primeros 2 años de la terapia, en comparación con aquellos individuos que emplearon dosis menores, en términos clínicos y de las IRM. La proporción de enfermos que permanecieron libres de recaídas resultó significativamente mayor en los individuos que emplearon dosis elevadas.

Si bien el objetivo final de la terapia de la EM es minimizar el riesgo de discapacidad a largo plazo, los criterios de valoración relacionados con las recaídas se consideran de gran relevancia. Dado que estos episodios son más frecuentes que los cambios sostenidos y determinados por la escala EDSS en los sujetos con EM, los criterios de valoración asociados con las recaídas brindan información sobre los efectos terapéuticos y permiten realizar ensayos clínicos por períodos más breves y con muestras mas reducidas.

La menor tasa de recaídas en la fase de comparación del estudio se asoció además con una optimización significativa en los parámetros de actividad en la IRM, lo que fue interpretado por los autores como una corroboración de los resultados clínicos. Esta coincidencia se vincula con mayor sustento para los beneficios del uso de dosis altas de IFNB en intervalos frecuentes. Aunque la vía de administración podría modificar la eficacia del tratamiento, la información disponible en la bibliografía es contradictoria.

Durante la fase de comparación se confirmó la importancia de la elección apropiada de la dosis inicial de IFNB-1a en los sujetos con EM recurrente, mientras que la etapa de grupos cruzados permitió reconocer la relevancia del incremento de la dosis y la frecuencia de administración en individuos que empleaban dosis bajas. Esta optimización en el entrecruzamiento fue semejante a la mencionada en otros ensayos, como el estudio PRISMS. Por otra parte, se advirtió que la prevalencia de N-Abs fue significativamente más elevada entre los individuos tratados con dosis altas del fármaco. Si bien estos anticuerpos podrían interferir con los efectos del IFNB, no parecen asociarse con la abolición completa de su acción.

Además, los investigadores citan que la terapia fue en general bien tolerada, en forma independiente del esquema administrado. La prevalencia de reacciones en el sitio de aplicación fue superior en el GDA, pero se reconoce que la proporción de aparición de síntomas similares a la influenza se consideró superior entre los miembros del GDB.

Conclusiones

El presente estudio es el primer ensayo comparativo de preparaciones de IFNB en la terapia de la EM con recaídas y remisiones que ofreció información de alta calidad científica aceptada por la FDA como prueba de la eficacia superior del régimen trisemanal de dosis altas. Esta modalidad de administración se asoció con una reducción significativamente mayor de la actividad de la enfermedad en comparación con la administración semanal de 30 µg de IFNB por vía intramuscular. Estos beneficios se comprobaron tanto en pacientes sin tratamiento previo como en una evaluación de grupos cruzados, sin aumento destacado de los efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología