Los Beneficios del Tratamiento de la Eslcerosis Múltiple Recurrente-Remitente con Interferón Beta-1a

• AUTOR : Ebers G, Rice G, Levaux J
• TITULO ORIGINAL : Randomised Double-Blind Placebo-Controlled Study of Interferon Beta-1a in Relapsing/Remitting Multiple Sclerosis
• CITA : Lancet 352(7):1498-1504, Nov 1998
• MICRO : El tratamiento con interferón beta-1a en la esclerosis múltiple recurrente-remitente aporta beneficios clínicamente significativos con un buen perfil de seguridad y en forma dependiente de la dosis.

Introducción

La definición de un tratamiento adecuado para la esclerosis múltiple (EM) se ve dificultada por la evolución variable de la enfermedad, el largo plazo requerido para evaluar los resultados y la falta de marcadores objetivos de los efectos del tratamiento, especialmente en el corto plazo. Se han efectuado determinaciones basadas en imágenes por resonancia magnética nuclear (RMN), lo que contribuyó a la elaboración de mejores diseños de estudios clínicos y a una mejor interpretación de sus resultados.

Existen dos estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sobre el efecto de distintas dosis y vías de administración de interferón beta (IFNB) sobre la EM remitente-recurrente (EMRR). En el primero se usó IFNB-1b en dosis de 8 000 000 U/día por vía subcutánea (SC) en días alternos, que resultó en una reducción del 34% en la tasa de recaídas y una disminución notable de la carga de enfermedad determinada por el volumen de las lesiones en las imágenes de RNM ponderadas en T2 al cabo de 2 años, aunque sin un efecto sustancial sobre la progresión de la discapacidad; hubo preocupación por la inmunogenicidad del agente y sus consecuencias terapéuticas.

En el segundo estudio, de fase III, se usó IFNB-1a, y pacientes con EMRR leve recibieron 30 μg/semana por vνa intramuscular (IM) durante 1 a 2 aρos. El efecto sobre la tasa de recaídas no fue significativo al año y disminuyó en 18% al cabo de dos, con algún efecto sobre la carga de enfermedad en las imágenes de RMN.

En el estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, que se presenta aquí se analizaron los efectos del IFNB-1a sobre los resultados principales de la tasa de recaídas, discapacidad y actividad y carga de la enfermedad de acuerdo con las imágenes de RMN. La hipótesis planteada fue que el IFNB-1a reduciría la tasa de recaídas. Se eligieron dosis altas (66 y 132 μg/semana) por los resultados observados en estudios previos acerca de un efecto dependiente de la dosis, y se usσ la vνa de administración SC.

Métodos

Se evaluaron 560 pacientes con diagnóstico de EM definida por parámetros clínicos o de laboratorio, > 1 año de duración. Los criterios de inclusión comprendieron el antecedente de 2 o más recaídas en los 2 años previos y puntajes de la Expanded Disability Status Scale (EDSS) de Kurtzke de entre 0 y 5. Los de exclusión fueron haber recibido cualquier tratamiento sistémico con IFN, irradiación linfoide o ciclofosfamida, u otro inmunomodulador o inmunosupresor en los 12 meses anteriores. Sólo un 3% de los pacientes habían recibido alguna terapia inmunosupresora antes de ese período.

Los pacientes fueron asignados a recibir IFNB-1a en dosis de 22 μg (6 000 000 U) o 44 μg (12 000 000 U), o placebo, tres veces por semana por vνa SC, en un volumen de 0.5 ml. Para minimizar el riesgo de efectos colaterales, la dosis fue aumentada progresivamente a lo largo de 4 a 8 semanas. Ante la apariciσn de toxicidades de grado II o III establecidas por la Organización Mundial de la Salud, se reducía la dosis a la mitad o se interrumpía transitoriamente. Ante toxicidades más graves o violaciones inaceptables del protocolo o falta de adhesión al tratamiento, los participantes fueron retirados del estudio. Los síntomas seudogripales podían tratarse con paracetamol.

Las recaídas podrían ser tratadas con 1 g de metilprednisolona intravenosa por 3 días consecutivos.

Se hicieron evaluaciones neurológicas cada 3 meses, en casos de recaídas y 48 horas después de cada RMN. Se efectuó RMN dos veces por año con imágenes ponderadas en T2 en densidad protónica, y en 205 pacientes, imágenes en T1 y T2 con gadolinio antes del estudio y durante los primeros 9 meses de éste.

Cada 2 semanas durante las primeras 8, y luego cada 2 meses se hicieron análisis de sangre con control de la función hepática. Cada 6 meses se evaluó la función tiroidea y la aparición de anticuerpos contra el IFNB-1a o neutralizantes (AcN). La positividad de estos se definió por la presencia de concentraciones > 20 U/ml.

El criterio principal de valoración fue la tasa de recaídas. La recaída se definió por la aparición de un síntoma nuevo o el empeoramiento de uno previo durante al menos 24 horas, que pudiese atribuirse a la actividad de la EM y estuviese precedido por estabilidad o mejoría en los 30 días previos. La gravedad se describió sobre la base de la escala neurológica de Scripps (leve: descenso de 0 a 7 puntos; moderada: de 8 a 14 puntos; grave: > 15) o a la escala de las actividades de la vida diaria (leve: sin efecto; moderada: efectos significativos; grave: necesidad de internación).

Otras valoraciones fueron el tiempo transcurrido hasta la primera y la segunda recaídas, la proporción de pacientes libres de recaída, la progresión de la discapacidad (aumento > 1 punto en la EDSS sostenido durante al menos 3 meses), el índice ambulatorio, el índice de función del miembro superior, la necesidad de internación para terapia con corticoides y la carga y la actividad de la enfermedad en las imágenes de RMN. El análisis inicial incluyó también la EDSS integrada (IDSS). Se efectuó un análisis por separado en los participantes con EDSS > 3.5.

Dado que la incidencia de depresión es alta en los pacientes con EM y podría exacerbarse con el IFNB, se evaluaron 267 pacientes con la Beck’s Hopelessness Scale y el cuestionario de salud general.

Resultados

De los 506 pacientes aleatorizados, 533 (95%) completaron el primer año de tratamiento y 502 (90%), el segundo. Los datos de los 2 años estaban disponibles en 533 (95%) pacientes, incluso el seguimiento de la mayoría de los enfermos que interrumpieron el tratamiento en forma prematura, lo que equivale a un total de 1 094 pacientes-años de observación. Los 58 sujetos que abandonaron antes el estudio lo hicieron por un evento adverso (17), por propia decisión (26), por embarazo (6), por progresión de la enfermedad (4), por muerte (2, por causas no relacionadas), por violación del protocolo (1) y por motivos no especificados (2).

La media de recaídas en los 2 años del estudio fue inferior en los tratados con IFNB-1a que en quienes recibieron placebo (p < 0.005). El porcentaje de reducción fue del 27% para la dosis de 22 μg (intervalo de confianza [IC] 95% 14-39) y del 33% para la de 44 μg (IC 95% 21-44). La media de recaνdas moderadas y graves en los 2 aρos también fue inferior en los tratados con IFNB-1a que con placebo (p < 0.005). El tiempo hasta la recaída se retrasó en 3 y 5 meses en los grupos tratados con la dosis de 22 y 44 μg, respectivamente. Los resultados al primer aρo de tratamiento fueron similares.

El tiempo transcurrido hasta la progresión sostenida fue significativamente mayor con IFNB-1a que con placebo (p < 0.005). Los pacientes que recibieron IFN no incrementaron sus puntajes de IDSS, a diferencia de aquellos asignados a placebo, en quienes aumentó 0.4 por año. En los individuos con puntajes iniciales de EDSS > 3.5, el tiempo hasta la progresión sostenida fue más prolongado con el uso de IFN que con placebo, sólo con la dosis de 44 μg.

A los 2 años se detectaron beneficios del tratamiento sobre la media de variación de la EDSS, la cantidad de tratamientos con corticoides y, con la dosis más alta, sobre la media de internaciones y la progresión del índice ambulatorio.

La carga de enfermedad por RMN aumentó progresivamente en 10.9% en los individuos que recibieron placebo, descendió un 1.2% en los tratados con 22 μg de IFNB-1a y un 3.8% en los tratados con 44 μg (p < 0.0001 para ambas dosis frente a placebo). La cantidad de lesiones activas en T2 tambiιn fue menor en los grupos que recibieron 22 μg (67%) y 44 μg (78%) de IFN, con diferencias significativas respecto del placebo y de la dosis de 44 μg en comparaciσn con la de 22 μg.

El IFN fue bien tolerado. Los EA descritos (seudogripales) son frecuentes en la población general y su frecuencia en el grupo con placebo fue alta. No hubo más reacciones en el sitio de inyección en relación con la dosis aplicada, aunque fueron más comunes que con placebo. Se comprobaron descensos significativos aunque asintomáticos en los recuentos de glóbulos blancos, neutrófilos y linfocitos, y aumentos de aminotransferasas (p < 0.05 respecto del placebo), más notables con la dosis más alta, generalmente atenuados en el segundo año de tratamiento. Hubo 17 EA que resultaron en abandono del estudio (3%): 2 en los pacientes que recibieron placebo, 6 en los tratados con 22 μg de IFNB-1a, y 9 en los tratados con 44 μg. Los motivos de interrupciσn fueron depresiσn (5), aumentos asintomáticos de aminotransferasas (2), reacciones en el sitio de inyección (2), síntomas seudogripales (2) y linfopenia, anafilaxia, cáncer de colon, palpitaciones, trastornos psicológicos y septicemia (1 de cada uno).

No se detectaron diferencias en términos de depresión o estado psicológico entre los tres grupos.

Inicialmente hubo un paciente con AcN positivos. Al final del tratamiento, el 23% de los tratados con 22 μg y el 12.5% de los que recibieron 44 μg los presentaban. Esto no afectσ la media de recaνdas en comparación con quienes no los presentaron.

Discusión

Este estudio demostró beneficios significativos del uso del IFNB-1a sobre la tasa de recaídas, la progresión sostenida del deterioro funcional y la discapacidad, y los parámetros de actividad y carga de enfermedad en la RMN.

La reducción en la tasa de recaídas (27%-33%) fue similar a la verificada en los estudios mencionados en la introducción y mayor que la señalada en otro con IFNB-1a administrado una vez por semana por vía IM (18%). Se desconoce si la reducción lograda en las tasas de recaídas disminuye la discapacidad en el largo plazo.

Este estudio también señaló beneficios significativos con el uso de IFNB-1a sobre el IDSS, una medida de la discapacidad transitoria y permanente, aunque se necesita mayor investigación para confirmar la utilidad de la IDSS como un marcador de resultados a largo plazo. En cuanto al puntaje de la EDSS, cambios pequeños (1 punto) en los valores inferiores de la escala no se han validado como predictores de largo plazo, y son menos estables que los encontrados en los valores superiores. La progresión de 1 punto es una medida adecuada en el contexto de estudios de tratamiento para EM progresiva.

Las imágenes de RMN confirman los datos clínicos sobre las tasas de recaída y el retraso en la progresión de la EM. Se vio un mayor efecto con la dosis de 44 μg.

Los autores eligieron la administración trisemanal de acuerdo con lo sugerido en los estudios previos que indicaron mayor eficacia terapéutica con este esquema que con el semanal. Se identificaron efectos dependientes de la dosis en la mayoría de los parámetros analizados. En los pacientes con puntajes de EDSS > 3.5, con mayor probabilidad de progresión de la EM, la dosis de 44 μg de IFNB-1a retrasσ la apariciσn de ésta en mayor medida que la de 22 μg. Ademαs, la presencia de AcN fue inferior en los sujetos que recibieron la dosis mαs alta. La tasa de abandono en este estudio fue más baja que la mencionada en otros previos.

Los hallazgos respecto de la seguridad fueron similares a los de informes anteriores, y no se detectó un efecto desfavorable en relación con los AcN, cuyas concentraciones varían con el tiempo. Las reacciones en el sitio de inyección fueron frecuentes, pero sólo hubo 8 episodios de necrosis cutánea sobre un total de más de 150 000 aplicaciones, nunca en más de una ocasión en un mismo paciente, y podría haberse debido a aplicación intradérmica en lugar de SC; ningún participante abandonó el estudio por este evento. Si bien se detectaron leucopenias significativas asintomáticas en el recuento de glóbulos blancos e incrementos significativos en los niveles de aminotransferasas, no hubo toxicidades graves. La menor concentración de AcN hallada con la dosis de 44 μg respecto de la de 22 μg podrνa atribuirse a la inducciσn de una zona de alta tolerancia. Los efectos de estos anticuerpos son plausibles y se han visto en otros trabajos con IFN.

Los autores concluyen señalando que la administración SC de IFNB-1a tiene un buen perfil de seguridad, reduce las exacerbaciones de la EM y retrasa la progresión de la discapacidad a lo largo de 2 años. El seguimiento de los participantes de este estudio podrá establecer si las modificaciones en las imágenes de RMN se traducen en beneficios clínicos de largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología