Ventajas de la Vildagliptina en el Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 en Pacientes Ancianos

• AUTOR : Schweizer A, Dejager S, Kothny W
• TITULO ORIGINAL : Clinical Experience with Vildagliptin in the Management of Type 2 Diabetes in a Patient Population >= 75 Years: A Pooled Analysis from a Database of Clinical Trials
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):55-64, Oct 2011
• MICRO : Vildagliptina es una alternativa promisoria en el tratamiento de los pacientes ancianos con diabetes tipo 2 por su bajo riesgo de hipoglucemia y de interacciones farmacológicas, debido a sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Introducción

La prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) aumenta con la edad, y con el envejecimiento de la población se incrementa la cantidad de personas mayores con esta enfermedad, que son más propensos a complicaciones macrovasculares y microvasculares, tienen mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (CV) y mayor riesgo de deterioro cognitivo y discapacidad física.

El tratamiento en esta población conlleva diversos desafíos, como mayor riesgo de hipoglucemia asociado con los hipoglucemiantes orales o la insulina, la menor capacidad de percibir los episodios de hipoglucemia, la cantidad de fármacos recibidos y el consiguiente riesgo de interacciones farmacológicas y la escasa cantidad de datos referidos a los sujetos > 75 años.

Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 parecen una opción interesante en estos casos. Entre ellos, vildagliptina ha demostrado un perfil de eficacia y seguridad favorable, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos. Su mecanismo de acción reside en el aumento de la sensibilidad a la glucosa de las células pancreáticas alfa y beta, que determina la modulación de la secreción de insulina y glucagón dependiente de la glucemia y, así, logra disminuir el riesgo de hipoglucemias. Su papel en las personas > 65 años se constató en diversos análisis, pero no hay datos referidos a los pacientes > 75 años. La amplia base de datos clínicos referidos a vildagliptina permitió a los autores del presente artículo realizar un análisis combinado con pacientes > 75 años con DBT2 incluidos en estudios en fase II y III.

Métodos

Los análisis de eficacia incluyeron todos los estudios en los que se indicó vildagliptina en dosis de 50 mg dos veces , que fueran aleatorizados, a doble ciego y controlados con un grupo paralelo, de > 24 semanas de duración (entre 24 y 104), con pacientes > 75 años. En total, se combinaron 7 estudios que evaluaron la vildagliptina como monoterapia (población para eficacia con monoterapia) y 3, como agregado a metformina (MET) (población para eficacia con terapia agregada a MET).

Los análisis de seguridad se analizaron en un estudio combinado previo con 38 trabajos en fase II y III que usaron vildagliptina, sola o en combinación con MET, tiazolidindionas (TZD), sulfonilureas (SU) o insulina durante > 12 semanas. Para la evaluación de los eventos adversos (EA), EA graves (EAG), interrupciones de tratamiento por EAG y muertes, así como EA hepáticos, se excluyeron los estudios abiertos para reducir el sesgo de publicación (población para seguridad de todos los estudios, salvo los abiertos). Dado que los resultados de las pruebas de laboratorio no deberían verse afectadas por el diseño abierto de un estudio, para los análisis categóricos de elevaciones persistentes de transaminasas secundarias al tratamiento se emplearon los datos de los 38 trabajos (población para seguridad de todos los estudios, incluso los abiertos).

Los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c), glucemia en ayunas, peso, lípidos en ayunas (triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de alta [HDLc], de baja [LDLc] y de muy baja densidad [VLDLc], colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad [no-HDLc]), presión arterial sistólica y diastólica y parámetros de seguridad de laboratorio se determinaron periódicamente. Los EA fueron registrados y evaluados en función de su gravedad y relación con el fármaco en estudio.

Se determinó el filtrado glomerular estimado y se presentan los datos correspondientes a los participantes con deterioro renal leve (< 80 y > 50 ml/min/1.73 m2).

La hipoglucemia confirmada se definió como la presencia de síntomas compatibles confirmados por autoevaluaciones equivalentes a < 3.1 mmol/l de glucemia plasmática; la hipoglucemia grave, por la necesidad de la asistencia de otra persona.

Los EA se codificaron según el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, versión 12.1) y se agruparon de acuerdo con un sistema de clases de órganos (por ejemplo, trastornos cardíacos o alteraciones digestivas).

Los datos se presentan en dos grupos: los pacientes > 75 años (ancianos) y los < 75 años. Los grupos control en los participantes > 75 años recibieron placebo (36.1%) o tratamientos activos (63.9%), que comprendieron MET (50.9%), TZD (25%), SU (23.2%) y acarbosa (0.9%). En los sujetos < 75 años, los controles recibieron placebo (23.3%) o tratamientos activos que incluyeron SU (55.4%), MET (24%), TZD (15.9%) y acarbosa (4.7%).

Resultados

En la población en la que se evaluó la seguridad, 132 pacientes > 75 años (media de edad: 77 años) recibieron vildagliptina y 169 (media de edad: 77 años), un comparador. En aquellos < 75 años (media: 55 años), 5 984 pacientes fueron tratados con vildagliptina y 6 041, con un comparador. En los pacientes ancianos en que se evaluó la eficacia, 62 recibieron vildagliptina como monoterapia y 25, como agregado a MET.

Se destaca que en la población para la seguridad de todos los estudios, salvo los abiertos, la media de exposición a vildagliptina y a los comparadores en los sujetos < 75 años fue similar, pero en aquellos > 75 años la media de exposición a vildagliptina (55 semanas) fue notablemente mayor que la correspondiente a los comparadores (37.4 semanas), por lo que los datos de seguridad se presentan como incidencias ajustadas por sujetos-años de exposición (SAE).

La media de edad del grupo de sujetos > 75 años (77 años) fue superior en más de 20 años a la del grupo de participantes < 75 años (55 años). Aproximadamente el 60% de los pacientes > 75 años no recibió tratamiento previo y el resto, sí (alrededor del 45% recibía MET).

Los pacientes ancianos tratados con vildagliptina tenían un índice de masa corporal menor que aquellos < 75 años (29.4 y 31.5 kg/m2, respectivamente, con menos de la mitad de prevalencia de obesidad), en tanto que los niveles iniciales de HbA1c fueron semejantes (8.3%). También presentaron mayor porcentaje de deterioro renal (> 70% frente a aproximadamente 30%), leve en más de la mitad de los casos (62.1% y 28.7%). Asimismo, la duración media de la DBT2 fue mayor (6.3 y 4.1 años; más de la mitad tenían > 10 años de enfermedad), así como el grado de dislipidemia e hipertensión (83.3% y 56.5%). El riesgo CV elevado, definido por el antecedente de accidente cerebrovascular o un evento CV (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral o evento tromboembólico), fue de más del doble de la del grupo de sujetos < 75 años (31.8% y 15%). Aproximadamente tres cuartos de los pacientes mayores de 75 años recibía antihipertensivos y casi el 40%, hipolipemiantes. Las únicas diferencias entre los sujetos > 75 años que recibieron vildagliptina o comparadores fue un mayor porcentaje de hombres en el último subgrupo (55% y 42.4%) y los valores de HbA1c y glucemia en ayunas algo menores (7.9% y 8.8 mmol/l, respectivamente).

En la población evaluada para eficacia con monoterapia, la duración de la DBT2 era menor (3 años) y en la población para eficacia con terapia agregada a MET, mayor (9.2 años), en comparación con las de la población para seguridad.

En los pacientes ancianos tratados con vildagliptina se observó la reducción de 0.9% de sus niveles de HbA1c desde un valor inicial de 8.3% en la población tratada con monoterapia (p < 0.0001) y en 1.1% desde un valor inicial de 8.5% en la población asignada a terapia agregada a MET (p = 0.0004). Las reducciones observadas en los sujetos menores 75 años fueron similares. En aquellos tratados sólo con vildagliptina, los niveles de HbA1c disminuyeron algo más en los más jóvenes (-1.2%), aunque sus niveles iniciales eran más altos (8.7%), mientras que en el grupo que recibió vildagliptina junto con MET, la reducción en los pacientes más jóvenes fue algo menor (-0.9%), pese a un nivel inicial similar (8.4%).

Los participantes con HbA1c inicial > 8% tuvieron descensos mayores que aquellos con valores iniciales < 8%, independientemente de la edad. Los cambios en la glucemia en ayunas fueron coherentes con estos resultados. Se lograron niveles de HbA1c < 7% en el 51.6% de los ancianos tratados sólo con vildagliptina y en el 50% de los que la recibieron como agregado a MET. En los más jóvenes, esas cifras fueron del 43.2% y 34%, respectivamente.

No se constataron aumentos ponderales. En los pacientes > 75 años se verificaron descensos de 0.9 kg a partir de un peso inicial de 75 kg (p = 0.0277) en los tratados con monoterapia y de 0.2 kg (p = 0.6381) en los que recibieron vildagliptina como agregado a MET; en los participantes < 75 años no hubo descensos significativos, aunque la media de peso inicial fue sustancialmente más alta en los más jóvenes.

En los sujetos ancianos, vildagliptina sólo logró mejorar, de manera escasa pero significativa, los niveles de triglicéridos, colesterol total y LDLc, no-HDLc y VLDLc; como agregado a MET, las modificaciones sólo fueron significativas para el colesterol total. En el grupo < 75 años, las reducciones tendieron a ser menores, aunque la mayoría de los cambios fue significativa.

No se registraron hipoglucemias confirmadas en los pacientes > 75 años, en tanto que en aquellos < 75 años la incidencia fue muy baja y no se produjeron episodios graves.

Debido a la duración más prolongada de la exposición en los sujetos tratados con vildagliptina, los siguientes resultados se expresan como ajustados por SAE. En los pacientes > 75 años, los EA, los EA relacionados con la medicación y los EAG fueron menos frecuentes con vildagliptina (133.9, 14.5 8.8 eventos por 100 SAE, respectivamente) que con los comparadores (200.6, 21.8 y 16.5 eventos por 100 SAE, en igual orden). La incidencia de interrupción del tratamiento por EA fue similar en ambos grupos (7.2 y 7.5 eventos por 100 SAE). Los resultados en los participantes < 75 años fueron similares; la mayor diferencia radicó en la mayor incidencia de EAG en los pacientes ancianos que recibieron comparadores respecto de los más jóvenes.

En el grupo > 75 años tratado con vildagliptina no se registraron muertes, mientras que se produjeron 2 entre los sujetos que recibieron comparadores, ambas por insuficiencia cardíaca.

Al analizar los EA por sistemas en los pacientes > 75 años, los eventos cardíacos, musculoesqueléticos, dermatológicos y del tejido celular subcutáneo, digestivos, infectológicos, oncológicos y neurológicos fueron menos frecuentes en los sujetos tratados con vildagliptina. Al comparar con lo observado en los pacientes < 75 años, la frecuencia de EA fue similar en ambos grupos de edad, tratados con vildagliptina o comparadores, con la diferencia más notable referida a los EA cardíacos, más frecuentes en los pacientes > 75 años tratados con comparadores.

La frecuencia de todos los EA fue < 10%; los más comunes en los pacientes ancianos fueron nasofaringitis, diarrea y mareos; en los de menos edad, también fueron habituales las cefaleas. En el grupo > 75 años, vildagliptina se asoció con constipación y cefaleas, y los comparadores, con diarrea, dispepsia y dolor en las extremidades. La incidencia de edema periférico fue similar.

En los participantes > 75 años asignados a vildagliptina no se detectaron aumentos del nivel de transaminasas, en tanto que hubo un caso en el grupo tratado con comparadores. La incidencia de cualquier EA hepático fue menor con vildagliptina, al igual que en los pacientes < 75 años.

En ambos grupos etarios se observaron descensos leves de la presión arterial.

En los pacientes con deterioro renal moderado, los EA fueron menos frecuentes en los tratados con vildagliptina.

Discusión

A pesar del aumento de la incidencia de DBT2 en pacientes ancianos, hay pocos datos referidos al tratamiento en esta población. Según los autores, vildagliptina posee la ventaja de su bajo riesgo de hipoglucemia y de interacciones farmacológicas. El análisis combinado aquí presentado es el primero referido al uso de vildagliptina en pacientes diabéticos > 75 años, en que ésta demostró ser eficaz y bien tolerada. Se destaca que esta población presenta diversos factores de riesgo CV y suele recibir múltiples fármacos. Pese a esto, la frecuencia de EA y EAG, desde el punto de vista cardiológico, digestivo, infectológico, muculoesquelético, oncológico, dermatológico y neurológico, resultó similar a la observada en los pacientes menores de 75 años. De hecho, en los de mayor edad, estos eventos fueron menos frecuentes en los sujetos tratados con vildagliptina respecto de los comparadores.

No se observaron aumentos relevantes en el nivel de transaminasas, y los pacientes ancianos con deterioro renal leve no mostraron mayor incidencia de EA que los más jóvenes. Este dato es importante debido a la frecuencia con que los pacientes diabéticos ancianos presentan deterioro renal, a veces no diagnosticado. No hubo casos suficientes de deterioro moderado o grave para extraer conclusiones en estos subgrupos. En la actualidad, vildagliptina no está aprobada para su uso en pacientes con tasas de filtrado glomerular < 50 ml/min/1.73 m2.

Los episodios de hipoglucemia constituyen una preocupación en el tratamiento de los pacientes ancianos con DBT2; en este estudio no hubo casos confirmados de hipoglucemia aunque, debido a su menor percepción, puede haberse subestimado la incidencia de esta complicación; no obstante, esto no se aplicaría a las hipoglucemias graves. El mecanismo de acción de vildagliptina puede influir en el bajo riesgo de hipoglucemia, por su capacidad de aumentar la sensibilidad a la glucosa de las células alfa y beta.

Los resultados acerca de la seguridad de vildagliptina en esta población coinciden con los de estudios previos en pacientes > 65 años, aunque los autores destacan que la cantidad de participantes es limitada, y las edades no superaron los 85 años, por lo que los hallazgos no son aplicables a los pacientes de esa edad o más. Otra limitación es la falta de inclusión de parámetros de fragilidad o dependencia.

Vildagliptina demostró su eficacia en los pacientes ancianos mediante reducciones significativas de los niveles de HbA1c y la cantidad de pacientes que lograron niveles < 7% (> 50%, incluso superiores a los verificados en sujetos < 75 años). La DBT2 en este grupo se asocia con hiperglucagonemia relativa e hiperglucemia posprandial; vildagliptina mejoraría ambos aspectos. No se detectaron aumentos de peso y hubo descensos modestos, que podrían relacionarse con las mejoras leves de la presión arterial.

Este trabajo aporta más respaldo a la utilidad de vildagliptina en el tratamiento de la DBT2 en pacientes ancianos.

Ref : ENDO, GLUCEMIX, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología