Demuestran los Beneficios a Largo Plazo de la Terapia con Interferón Beta-1a en Sujetos con Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Kappos L, Traboulsee A, Li D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Subcutaneous Interferon Beta-1a Therapy in Patients with Relapsing-Remitting MS
• CITA : Neurology 67(6):944-953, Sep 2006
• MICRO : Mediante un seguimiento a largo plazo de los participantes de un estudio de referencia, se demostraron los beneficios de la terapia prolongada con interferón beta-1a en pacientes con esclerosis múltiple en su variante de recaída-remisión.

Introducción

La esclerosis múltiple con patrón de recaída-remisión (EMRR) es una enfermedad crónica que suele iniciarse a una edad precoz. Por lo tanto, se considera relevante la indicación de un tratamiento eficaz y seguro a largo plazo. En el estudio PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon Beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis), se evaluó la seguridad y la antigenicidad de la administración subcutánea trisemanal de 22 o 44 µg de interferón beta-1a (IFNB-1a) durante 4 y 6 años. En la primera etapa, de 2 años de duración y controlada con placebo, ambas dosis se asociaron con beneficios significativos en términos de las recaídas, la discapacidad y las lesiones en las imágenes por resonancia magnética (IRM). En una segunda etapa, entre el segundo y el cuarto año, todos los participantes recibieron terapia activa y se demostraron los mayores beneficios del uso de altas dosis en intervalos frecuentes.

Esta cohorte de enfermos permite definir los resultados de la terapia a largo plazo de los sujetos con esclerosis múltiple, ya que se reunieron datos relacionados con la seguridad y eficacia del IFNB-1a durante hasta 8 años de tratamiento. A pesar de las dificultades metodológicas relacionadas con los seguimientos a largo plazo, se destaca que la información reunida puede ser útil para mejorar los conocimientos de la terapia prolongada con IFNB-1a en relación con la discapacidad, el tiempo transcurrido hasta la aparición de esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP), las recaídas, el volumen cerebral, la cuantificación total de lesiones en las IRM, la aparición y persistencia de anticuerpos neutralizantes (N-ABS) y la seguridad y eficacia a largo plazo.

Pacientes y métodos

Todos los participantes (n = 560) que habían sido distribuidos de forma aleatoria en el estudio PRISMS se consideraron para su seguimiento a largo plazo, incluso si su participación había concluido. Se recuerda que los sujetos que habían concluido el protocolo de 4 años contaban con la posibilidad de extender en forma abierta o con diseño ciego la terapia con 22 o 44 µg trisemanales de IFNB-1a por vía subcutánea por otros 2 años. La etapa de seguimiento a largo plazo consistió en el control de los participantes durante el séptimo y octavo años posteriores a su inclusión en el protocolo original.

En el estudio original se efectuaron controles en lapsos predefinidos, mientras que en el seguimiento a largo plazo se realizó una evaluación que incluyó el examen neurológico, la identificación de recaídas, el puntaje en la EDSS (Expanded Disability Status Scale), las IRM ponderadas en T2 y con densidad protónica y la presencia y concentración de N-ABS. Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas exploratorias, con análisis de eficacia en función de la distribución aleatoria original de los participantes.

Resultados

De los 560 pacientes que integraban el estudio original, el 68.2% (n = 382) regresaron para el seguimiento prolongado, con un equivalente aproximado a 2 200 enfermos/año de tratamiento. La proporción de mujeres que regresaron para el seguimiento fue superior a la de los varones, mientras que la mediana de edad fue significativamente mayor que la de aquellos que no continuaron este control. Asimismo, el porcentaje de individuos que recibía tratamiento con 44 µg de IFNB-1a resultó algo superior al de los que recibieron 22 µg y a los que se incorporaron en forma tardía al tratamiento. Se destaca que el 72% (n = 275) de los pacientes que retornaron para el seguimiento prolongado se encontraban recibiendo IFNB-1Aa, incluido el 74.3% de los individuos que habían sido distribuidos aleatoriamente para recibir 44 µg trisemanales y el 70.7% de los que habían sido asignados para la terapia con 22 µg. Los autores manifiestan que el 56.6% de los individuos que habían comenzado el estudio con un tratamiento con 44 µg trisemanales de IFNB-1a persistían con esa dosis en el seguimiento prolongado.

Por otra parte, se observó que 97 de los 275 pacientes que aún recibían IFNB-1a durante el seguimiento prolongado habían modificado su dosis; así, 56 sujetos tratados con 22 µg trisemanales habían pasado a recibir 44 µg, mientras que otros 36 enfermos modificaron la terapia con 44 µg para reducir la dosis a 22 µg. Dado que la mayor parte de los cambios se produjeron dentro de los primeros 90 días, se presume que las modificaciones en la dosis no eran atribuibles a tolerabilidad inadecuada. En cambio, se verificaron distintas tendencias en función del país de origen, como corolario de las normativas locales y de los reembolsos aplicados en cada nación. Además, se señala que el 21.2% de la cohorte de estudio (n = 81) no recibía una terapia modificadora de la enfermedad en el momento del seguimiento prolongado. Un total de 42 de estos enfermos no había empleado este tipo de tratamientos desde la finalización de su participación en el sexto año del estudio PRISMS.

En otro orden, los investigadores citan que los individuos que regresaron al seguimiento prolongado se caracterizaron por un incremento en la media de la escala EDSS de 1.1 puntos, en comparación con un aumento de 0.8 unidades en los sujetos que no regresaron. Para evaluar los cambios en este parámetro en el estudio original, se aplicaron 3 modelos estadísticos de ajuste en función de aquellos pacientes de los cuales no se disponía de datos sobre la progresión. En todos esos modelos, el aumento de la dosis de IFNB-1a se asoció tanto con la reducción del porcentaje de enfermos con progresión en la escala EDSS durante el primer trimestre como con el aumento del tiempo transcurrido hasta la aparición de la progresión. Cuando se consideró a los 530 participantes del estudio original, la tasa de progresión de 2 puntos en la escala EDSS alcanzó el 31.3% (n = 175). El período transcurrido para el diagnóstico de progresión fue más prolongado en los sujetos que iniciaron el tratamiento con 44 µg trisemanales. Del mismo modo, la progresión relevante (EDSS > 4 puntos) se observó en el 23.9% de los sujetos que comenzaron la terapia con 44 µg trisemanales, en comparación con el 28.9% y el 27.6% de los individuos medicados con 22 µg o que iniciaron el tratamiento en forma tardía, en ese orden. Sólo pudo definirse la evolución a EMSP en los pacientes que formaron parte del seguimiento prolongado, con una tasa del 19.7%. Como contrapartida, el índice anualizado de recaídas en el estudio original PRISMS se estimó en 0.67 episodios por paciente al año, pero esta tasa fue significativamente inferior en los sujetos que recibieron desde un principio 22 o 44 µg de IFNB-1a, en comparación con los pacientes que iniciaron la terapia en forma tardía. Setenta y un participantes de los 560 enfermos del estudio PRISMS original se mantenían libres de recaídas durante el seguimiento del ensayo. En esta etapa de seguimiento prolongado, regresaron a control 39 de esos 71 pacientes, los cuales no parecen haber presentado recaídas en los años 7 y 8. Se confirmó una mayor probabilidad de permanecer libres de enfermedad en aquellos individuos que se habían asignado en forma aleatoria para recibir dosis elevadas en intervalos frecuentes en la etapa inicial del estudio.

Por otra parte, se advirtió un efecto dependiente de la dosis sobre la carga total de lesiones (CTL) en las IRM ponderadas en T2. Los sujetos que recibieron desde un principio 44 µg trisemanales de IFNB-1a se caracterizaron por una mediana de menor incremento en la CTL en comparación con los pacientes que iniciaron el tratamiento en forma tardía (p = 0.002). En cambio, no se advirtieron diferencias significativas para este parámetro en la indicación de 22 µg de IFNB-1a y el inicio diferido del tratamiento. La mayor diferencia entre grupos se reconoció durante los primeros 2 años del estudio, en los cuales el cambio anualizado de la CTL para el uso de placebo o de 22 o 44 µg del medicamento fue de 6.5%, -0.7% y -2.8%, en el mismo orden. La mediana acumulada de la CTL entre la etapa de seguimiento prolongado y el comienzo del protocolo original fue menor en aquellos sujetos con mejoría en la escala EDSS, en comparación con los enfermos con puntajes estables o deteriorados. En coincidencia, la reducción en el volumen del parénquima cerebral (VPC), si bien se describió en todos los grupos, fue significativamente más elevada en los primeros 24 meses en los sujetos que iniciaron el tratamiento con 44 µg trisemanales de IFNB-1a. De todos modos, se advierte que estas diferencias tendieron a la convergencia durante el período de seguimiento prolongado.

En relación con la seguridad, se comprobaron 8 casos de mortalidad en la cohorte de estudio, de los cuales 3 ocurrieron durante el ensayo PRISMS y los restantes entre la extensión a 6 años y el seguimiento prolongado. Sólo se disponía de datos acerca de la causa de fallecimiento en los primeros 3 enfermos, pero en ninguna ocasión se consideró el deceso como atribuible a la terapia. Por otra parte, los efectos adversos más frecuentes se describieron en el sitio de aplicación (44%), mientras que las restantes reacciones adversas, como el síndrome gripal y la depresión, se asociaron con menor prevalencia. Asimismo, las alteraciones de laboratorio se consideraron poco frecuentes en la cohorte de seguimiento prolongado, mientras que la mayor parte de los casos se definieron como leves. Se advierte que la mayoría de los participantes que evolucionaron con N-ABS positivos presentaron esta alteración en los primeros 18 meses de tratamiento con IFNB-1a, con mayores tasas entre los individuos que recibieron en un principio 22 µg trisemanales del fármaco, tanto en el estudio original como en la cohorte de seguimiento prolongado. Se destaca que, de los 28 pacientes con N-ABS positivos tratados inicialmente con 44 µg trisemanales de IFNB-1a, sólo 14 sujetos presentaron progresión en la EDSS después de la aparición de los anticuerpos.

Discusión

El seguimiento de largo plazo de los participantes del estudio PRISMS permitió una evaluación exhaustiva de los pacientes con EMRR tratados con IFNB-1a por vía subcutánea. Si bien la tasa de abandono de tratamiento fue del 21% para la cohorte original en los primeros 4 años, sólo un 11% adicional no continuó el seguimiento durante los 8 años de control. Se hace énfasis en la alta proporción de individuos que persistieron tratados con IFNB-1a; asimismo, más de la mitad de los sujetos inicialmente medicados con 44 µg trisemanales mantenían esa dosis. En forma global, se definió que menos del 60% de los pacientes presentaron progresión en una unidad de la escala EDSS hacia el octavo año de seguimiento, con un retraso significativo en el tiempo de progresión en los pacientes que comenzaron la terapia con 44 µg trisemanales en comparación con el placebo. Estos enfermos también se caracterizaron por una progresión más demorada para alcanzar 6 puntos en la escala EDSS, valor que se considera un hito relevante por la necesidad de utilizar accesorios para deambular.

Por otra parte, en el 80% de los participantes del seguimiento prolongado no se observó progresión a EMSP, con un mejor pronóstico que el descrito en otros estudios. La menor progresión a esta forma clínica en los individuos tratados inicialmente con 44 µg trisemanales de IFNB-1a se atribuye a las menores tasas de recaídas y a la menor gravedad de estos episodios, en comparación con los sujetos que recibieron placebo. Según lo observado en el estudio PRISMS, la terapia con IFNB-1a se asoció con una abolición de la acumulación de TCL en las IRM, con mayores repercusiones en los primeros 2 años. Si bien esta acumulación fue menor en los sujetos sin progresión de la discapacidad, se observó una aparente disociación entre los criterios clínicos de valoración y el VPC, ya señalada en otros ensayos. La reducción inicial de VPC con el uso de altas dosis de medicación podría deberse a la disminución del edema inflamatorio, pero se advierte que esta pseudoatrofia podría enmascarar los efectos beneficiosos del tratamiento sobre la atrofia real a corto plazo. Además, el VPC puede modificarse en función de las fluctuaciones fisiológicas del contenido hídrico o por efectos de la medicación, incluido el uso de corticoides intravenosos.

En otro orden, se verificó que la aparición de N-ABS positivos ocurrió en general en las primeras etapas del tratamiento, pero estos marcadores pueden desaparecer con la terapia a largo plazo. No se presentan los resultados de su repercusión sobre la eficacia del tratamiento por dificultades metodológicas. Se señala que el uso de IFNB-1a se toleró de forma adecuada, sin la aparición de efectos destacables durante el seguimiento prolongado.

Se reconocen las limitaciones estadísticas relacionadas con el diseño del estudio y las dificultades vinculadas con el seguimiento a largo plazo. No obstante, los autores hacen hincapié en que los sujetos que iniciaron la terapia con 44 µg trisemanales de IFNB-1a se caracterizaron por presentar mayores beneficios terapéuticos en comparación con los pacientes que comenzaron el tratamiento en forma tardía. De este modo, concluyen afirmando que se confirmaron los beneficios de la terapia a largo plazo con este fármaco en los sujetos con EMRR.

Especialidad: Bibliografía - Neurología