Confirman los Beneficios de la Terapia a Largo Plazo con Interferón Beta-1a en Pacientes con Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Hughes R
• TITULO ORIGINAL : PRISMS-4: Long-Term Efficacy of Interferon-Beta-1a in Relapsing MS
• CITA : Neurology 56(12):1628-1636, Jun 2001
• MICRO : En pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente, el inicio precoz del tratamiento y el uso de 44 µg trisemanales de interferón beta-1a son opciones preferenciales al uso de dosis bajas en términos de la mayor eficacia, de beneficios sostenidos, la ausencia de una dosis limitante por toxicidad y la baja tasa de formación de anticuerpos neutralizantes.

Introducción

En distintos estudios se han comprobado los beneficios de la terapia con interferón beta en los parámetros clínicos y en las imágenes por resonancia magnética (IRM) de los pacientes con esclerosis múltiple en su variante recurrente-remitente (EMRR). Sin embargo, el seguimiento en estos ensayos ha sido de hasta 2 años, con importante reducción de la cantidad de participantes en los períodos de extensión.

En los primeros 2 años del estudio PRISMS-2 (Prevention of Relapses and Disability by Interferon-Beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis), un grupo de enfermos con EMRR se dividieron de modo aleatorio para recibir ya sea 22 µg o 44 µg trisemanales de interferón beta-1a (IFNB-1a) por vía subcutánea, o bien placebo. En ese ensayo, se confirmaron los efectos beneficiosos de ambas dosis en términos de las recaídas y la progresión de la discapacidad, con mayores ventajas para la dosis elevada en relación con la actividad de la enfermedad en las IRM. En este análisis se presentan los resultados de la extensión del estudio (PRISMS-4), con el objetivo de definir si la eficacia del tratamiento persistía a largo plazo, así como para confirmar la relación entre la dosis y la respuesta en períodos prolongados.

Pacientes y métodos

En el estudio PRISMS-2 participaron 560 sujetos con un puntaje en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) de 0 a 5 unidades y al menos 2 eventos de recaída en los 2 años previos. El ensayo original presentó 2 extensiones, correspondientes a un tercer y a un cuarto año. Antes de la finalización de la primera fase de 2 años, se efectuó una nueva distribución aleatoria de los individuos que habían recibido placebo, con indicación de utilizar una de las 2 dosis de IFNB-1a. Los sujetos que habían empleado tratamiento activo desde un principio continuaron con el esquema inicial asignado.

Durante el período de extensión no se permitió el uso de inmunosupresores, aunque se autorizó la administración de paracetamol para el enfoque de los efectos adversos del interferón, así como la indicación de pulsos intravenosos de corticoides para la terapia de las exacerbaciones. El diseño ciego se conservó durante el período de extensión.

En esta etapa de seguimiento se llevaron a cabo controles neurológicos, incluidos los puntajes en la escala EDSS, evaluaciones de laboratorio e IRM. Se registraron los efectos adversos relacionados con el tratamiento y la aparición de anticuerpos neutralizantes (N-ABS).

Se definió como criterio principal de valoración a la cantidad de recaídas a lo largo de los 4 años de seguimiento, mientras que se consideró como medida principal de discapacidad al período transcurrido hasta la progresión confirmada en la escala EDSS. Se cuantificaron además los cambios en el sistema de puntuación IDSS (Integrated Disability Status Score) y la cantidad de cambios en una unidad en el puntaje EDSS. Asimismo, se consideraron en el modelo de análisis los resultados de las IRM ponderadas en T2 y bajo densidad protónica, con la inclusión de la carga de enfermedad (CDE), definido como la suma de las superficies de las lesiones descritas en T2.

Resultados

El 90% de los participantes (n = 506) del estudio PRISMS-2 formaron parte del ensayo PRISMS-4. Entre estos enfermos, 73 pacientes interrumpieron el tratamiento en forma anticipada, 12 de los cuales lo hicieron al finalizar el tercer año de seguimiento. Los sujetos que empleaban dosis más elevadas de IFNB-1a abandonaron el ensayo con mayor frecuencia que los usuarios de dosis bajas (p = 0.043). No obstante, en la evaluación global de los 4 años, las tasas totales de interrupción del tratamiento fueron similares para ambas dosis. Si bien las características demográficas eran comparables para ambos grupos de tratamiento al comienzo del tercer año, se reconocieron diferencias neurológicas y en las IRM atribuibles a los efectos del tratamiento durante el estudio PRISMS-2.

Los expertos aseguran que el tratamiento durante 4 años con 22 o 44 µg trisemanales de IFNB-1a se asoció con una reducción significativa en el número de recaídas por paciente por año, en comparación con el uso de placebo sucedido de 2 años de tratamiento activo con una u otra dosis. Asimismo, se verificó una tendencia a una disminución en la cantidad total de recaídas al comparar la dosis de 44 µg con el tratamiento con 22 µg. Durante el tercer y cuarto año de seguimiento, la tasa de recaídas fue significativamente inferior entre los individuos tratados con dosis altas, con reducción progresiva de este parámetro para cada año de tratamiento. Del mismo modo, se describió un descenso significativo de la tasa de recaídas en los pacientes que utilizaron placebo en los primeros 2 años y pasaron a recibir terapia activa con 22 o 44 µg de IFNB-1a en los 2 años posteriores. Se agrega que la proporción de participantes libres de recaídas después de 4 años fue significativamente menor en los individuos que recibieron tratamiento activo desde un comienzo. Asimismo, las medianas del tiempo transcurrido hasta la primera recaída y del uso de esteroides a lo largo de los 4 años de seguimiento fueron significativamente mejores en los individuos que emplearon tratamiento activo con IFNB-1a desde el inicio del estudio PRISMS-2.

Se destaca que, en los 2 años de seguimiento del ensayo original, la proporción de sujetos libres de progresión fue de 61.7% para el uso de placebo, 70.3% en los pacientes tratados con 22 µg trisemanales de IFNB-1a y 73.2% en los enfermos medicados con 44 µg. Al finalizar el cuarto año, se verificó una tendencia no significativa a menores tasas de progresión en los individuos que emplearon dosis elevadas.

En relación con la escala EDSS, los cambios resultaron significativamente menores entre los individuos tratados desde un principio con 44 µg de IFNB-1a, en comparación con quienes recibieron 22 µg y con aquellos que comenzaron tratamiento activo en la segunda etapa del ensayo. En coincidencia, la mediana del puntaje de la escala EDSS se consideró significativamente inferior para quienes recibieron dosis elevadas en comparación con el grupo placebo. Si bien no se advirtieron diferencias en este parámetro entre los 2 grupos de tratamiento activo, se comprobó un efecto significativo de la dosis en el tercer y cuarto año del seguimiento.

Por otra parte, los expertos citan que los pacientes bajo tratamiento activo inicial se caracterizaron por un menor número de lesiones en las IRM en relación con los enfermos que recibieron placebo. A su vez, se reconocieron diferencias significativas entre los sujetos tratados con dosis mayores y aquellos tratados con 22 µg trisemanales. A lo largo de los 4 años, se verificó un incremento de la CDE en las IRM de todos los grupos, con la excepción de los pacientes medicados desde un principio con dosis altas de IFNB-1a.

En otro orden, los expertos mencionan que los individuos con N-ABS positivos (definidos por un título mayor de 20 unidades/ml) se caracterizaron por un leve aumento de la incidencia de recaídas para ambas dosis. En el tercer y cuarto año de seguimiento, la tasa de recaídas fue del 50% y 81% en sujetos con N-ABS negativos o positivos tratados con 44 µg de IFNB-1a (p = 0.002). Si bien la detección de N-ABS fue inferior en los pacientes que recibieron dosis altas del fármaco, su repercusión sobre las recaídas fue más acentuada. Estas diferencias resultaron más destacadas en relación con las IRM, ya que la CDE en los pacientes tratados con 44 µg trisemanales se redujo en el 8.5% en ausencia de N-ABS y en 17.6% en los enfermos con anticuerpos positivos (p < 0.001).

Se destaca que los efectos adversos durante la extensión del estudio fueron similares a los descritos en el PRISMS-2. La incidencia de reacciones adversas graves se consideró comparable en ambos grupos de tratamiento. Las alteraciones más habituales de laboratorio (linfocitopenia, trombocitopenia, elevación de transaminasas) fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con altas dosis. La incidencia de efectos adversos fue superior entre los enfermos que comenzaron a recibir tratamiento a partir del seguimiento, con predominio de reacciones como mialgias, astenia y cefaleas. La necrosis en el sitio de aplicación se estimó en 1 caso cada 14 100 inyecciones de placebo o dosis bajas y 1 evento cada 9 300 administraciones de dosis elevadas. Este efecto adverso no motivó interrupciones de la terapia. Mientras que los índices de depresión resultaron más altos en el grupo placebo en el estudio PRISMS-2, la proporción de pacientes con esta manifestación en el período de seguimiento se calculó entre el 23% y el 29%, incluyendo los casos con síntomas surgidos en los primeros 2 años.

Discusión y conclusiones

El estudio PRISMS-4, correspondiente a la etapa de extensión del ensayo PRISMS-2, se diseñó con el objetivo de reunir información sobre la duración de los efectos y la dosis del IFNB-1a. Los investigadores consideran que se demostraron beneficios significativos de la terapia a largo plazo, en términos de la tasa de recaídas, la progresión de la discapacidad y los parámetros de las IRM. Estas ventajas persistieron por un mínimo de 4 años, con una tendencia mayor para los individuos tratados con dosis elevadas en relación con el criterio principal de valoración y distintos criterios secundarios. No se reconocieron nuevos efectos adversos en el ensayo PRISMS-4, con un perfil de seguridad característico de la administración de interferón y sin signos de reacciones adversas que limitaran el uso de altas dosis.

La disponibilidad de grupos cruzados permitió una nueva evaluación de los efectos de la terapia sobre pacientes sin tratamiento previo. La tasa de recaídas se redujo en aproximadamente un 50% en los sujetos que iniciaron terapia activa, lo cual se consideró un efecto más acentuado que el descrito en el estudio PRISMS-2.

Se recuerda que la prevención de la discapacidad constituye la meta principal del tratamiento de la esclerosis múltiple. Los individuos tratados con altas dosis de IFNB-1a durante 4 años se caracterizaron por una menor tasa de progresión que los individuos que recibieron esa dosis por 2 años o que fueron tratados con 22 µg por 2 o 4 años. El número de casos de progresión en la escala EDSS se redujo en un 29% durante 4 años de tratamiento con 44 µg trisemanales de IFNB-1a en comparación con los integrantes de los grupos cruzados.

Los hallazgos clínicos se correlacionaron con la mejoría significativa en los parámetros de las IRM, en los que se describieron beneficios para los pacientes que recibieron tratamiento durante 4 años, con especial énfasis en los individuos tratados con altas dosis. Por otra parte, si bien se confirmó una menor eficacia clínica y en las IRM en los enfermos con N-ABS positivos, la magnitud de estos cambios no pudo definirse con exactitud por la falta de un grupo placebo en el tercer y cuarto año del seguimiento.

De este modo, los investigadores concluyen señalando que el inicio precoz del tratamiento y el uso de 44 µg trisemanales de IFNB-1a son opciones preferenciales a la utilización de dosis bajas en términos de la mayor eficacia, de beneficios sostenidos, la ausencia de una dosis limitante por toxicidad y la baja tasa de formación de N-ABS.

Especialidad: Bibliografía - Neurología