Ketamina y Depresión

• AUTOR : Mathew S, Shah A, Murrough J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ketamine for Treatment-Resistant Unipolar Depression: Current Evidence
• CITA : CNS Drugs 26(3):189-204, 2012
• MICRO : Se cree que la ketamina produce un aumento de actividad neuronal en la regiones de la corteza prefrontal siendo ese su mecanismo antidepresivo. Dicho aumento es el que se observa en los pacientes que tienen una buena respuesta luego de la administración de un antidepresivo.

 

La depresión mayor es un trastorno de gran prevalencia, en general crónico y es una de las primeras causas de discapacidad a nivel mundial. La resistencia a los antidepresivos sigue siendo un problema a pesar de los 50 años de investigación dedicados a descubrir tratamientos efectivos. El estudio STAR D enfatizó la alta prevalencia de la depresión resistente al tratamiento (DRT) y la comorbilidad asociada a la misma. Se denomina DRT a una respuesta inadecuada a dos antidepresivos diferentes en un mismo episodio depresivo.Existe una necesidad fuerte de desarrollar nuevas terapias para la DRT para lograr la remisión de sintomas y mejorar la calidad de vida. La ketamina, una droga usada para generar anestesia por mas de 40 años, ha sido estudiada para el tratamiento de la DRT.

En relación a los tratamientos actuales para la DRT las opciones empíricamente respaldadas para los pacientes que no responden de manera adecuada a los antidepresivos son: a) cambiar a otro antidepresivo b) combinar dos antidepresivos con diferente mecanismo de acción c) combinar psicoterapia con el antidepresivo d) potenciar con otro farmaco (litio, tiroxina, psicoestimulantes, antipsicóticos atípicos, etc). La combinación de olanzapina con fluoxetina es la única que está aprobada por la FDA para la DRT. La combinacion de olanzapina con fluoxetina tiene una eficacia limitada y, además, se debe considerar los efectos adversos que provoca a nivel metabólico y de aumento de peso. Otros antipsicóticos atípicos (aripiprazol, quetiapina) tambien recibieron aprobación en Estados Unidos como farmacos coadyuvantes en el tratamiento de la depresión. La terapia electroconvulsiva (TEC) es el tratamiento más efectivo para la depresión mayor, incluida la DRT. Sin embargo su uso es restringido debido a que se debe usar anestesia general y se han asociado efectos adversos a nivel cognitivo. Otros tratamientos no farmacológicos como por ejemplo la estimulación vagal o la estimulación magnetica transcraneal han sido aprobadas para la DRT. Sin embargo presentan limitaciones ya que la estimulacion vagal requiere una intervención quirúrgica (estimulación vagal) y la estimulación magnética transcraneal podría ser menos efectiva en pacientes graves que en personas con menor resistencia al tratamiento.

En los ultimos años, la investigación sobre nuevas moleculas para tratar la depresión no ha generado nuevos tratamientos para la enfermedad, sea resistente o no, por lo tanto las empresas farmacéuticas no han invertido en esta área.

Ensayos clínicos en pacientes con trastornos del ánimo

El primer estudio con ketamina se realizó en USA en Yale University School of Medicine en pacientes con trastorno del ánimo. Se describió un rápido efecto antidepresivo luego de una sola dosis de ketamina intravenosa. Ocho pacientes habían recibido ketamina o solución salina en condiciones de doble ciego. La ketamina hizo disminuir el puntaje de la Hamilton Rating Scale for Depression 25 item (HRSD25) en 4 horas. Mayores reducciones en dicha escala se observaron a las 24, 48 y 72 horas luego de la infusión. Los puntajes de la HRSD25 bajaron de manera significativa en relación a los que recibieron solución salina, mostrando en 4 de los ochos pacientes una reducción del 50% o más en la escala de depresión a las 72 horas luego de la infusión. La administracion de ketamina estuvo asociada con un transitorio aumento de sintomas PSYCOOMIMETIC. La severidad de la depresión volvía a los niveles basales varios dias a una semana luego de la administración de ketamina. La ketamina no produjo un estado de ánimo elevado sino que más bien parecía mejorar el ánimo triste, el riesgo de suicidio y los sentimientos de desesperanza. La disminución en el puntaje de la escala HRSD25 no estuvo relacionada con los efectos neuropsiquiatricos de la ketamina como por ejemplo síntomas psicotomiméticos, disociativos y sentimientos de ánimo elevado.

Se ha replicado el estudio anterior en un programa de investigación del National Institute of Mental Health (NIMH). Este estudio tambien fue doble ciego aleatorizado y mostró similares resultados al ensayo realizado en Yale. Los pacientes que recibieron ketamina mostraron una mejora significativa en los sintomas depresivos comparado con placebo dentro de los 110 minutos. La diferencia entre ketamina y placebo fue muy grande luego de las 24 horas y luego fue de moderada a alta luego de una semana. De las 17 personas que recibieron ketamina, 12 presentaban respuesta antidepresiva y 5 presentaban criterios de remisión 24 horas luego de la administración de ketamina. La respuesta perduró en una gran proporcion de pacientes: Aproximadamente el 50% de los pacientes mantuvieron la respuesta antidepresiva por 72 horas. La respuesta antidepresiva se encuentra definida por el 50% de reduccion en la HRSD21. El 35% de los pacientes mantuvieron respuesta por una semana mientras que dos pacientes estuvieron libres de síntomas por dos semanas como mínimo.

Estos dos estudios muestran que una sola dosis de ketamina intravenosa (IV) puede generar una rapida y mantenida respuesta antidepresiva. Sin embargo, se deberían estudiar los efectos adversos de la droga. Se realizó un estudio en Estados Unidos para evaluar la seguridad de la ketamina IV en pacientes con tratamiento previo con lamotrigina y reforzando la respuesta a la ketamina IV con Riluzole, un inhibidor de la liberación de glutamato. Se planteó la hipotesis que una sola dosis oral de lamotrigina, un anticonvulsivante usado para estabilizar el humor y que inhibe la liberacion de glutamato presinaptico, podria bloquear los efectos agudos neuropsiquiátricos de la ketamina en pacientes con DRT. Los efectos adversos psicotomimético estaban asociados a un aumento de la liberacion pre sinaptica de glutamato. Además, basándose en estudios previos, se esperaba que el riluzole aumentase de manera sinérgica con la ketamina el tiempo de remisión de síntomas en pacientes respondedores a la ketamina.

En este estudio, 26 pacientes fueron distribuidos aleatoreamente a recibir 300 mg de lamotrigina en única dosis oral o placebo dos horas antes de la administración intravenosa de ketamina. Luego de 24 horas de la administración de ketamina, 17 pacientes tenian una reducción mayor al 50% en la escala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Estos pacientes eran incluidos para participar de 4 semanas de un estudio doble ciego aleatorizado con riluzole. No se hallaron diferencias significativas entre el grupo tratado con riluzole y el grupo tratado con placebo. La lamotrigina no produjo cambios en el patrón de efectos adversos causados por la ketamina. En general, la administración de ketamina estuvo asociada a pocos efectos adversos. Debido a que la muestra era pequeña, la asociación negativa con riluzole podria deberse a un error de tipo 2. Se están realizando estudios con muestras más grandes en varios centros a nivel mundial.

Un informe reciente del NIMH sobre un estudio en pacientes refractarios a TEC donde se usó una sola dosis de ketamina, observó mejorías significativas a los 230 minutos luego de la administración de ketamina.

La administración repetida de ketamina podría ser una estrategia de tratamiento en pacientes que mostraron una respuesta inicial a la administración de ketamina. Para evaluar esta estrategia, se realizó un estudio donde se administraron repetidas dosis de ketamina IV por dos semanas a diez pacientes con DRT que no habían tenido respuesta favorable a un promedio de ocho antidepresivos durante su vida. Las dosis repetidas de ketamina produjeron sintomas psicóticos leves detectados con la subescala BPRS. Tres pacientes experimentaron pasajeros sintomas disociativos. Los efectos adversos luego de cada administración de ketamina en general fueron leves. Nueve de los diez pacientes estudiados respondieron al tratamiento luego de la primera administración y continuaron de esa manera por dos semanas. La reducción en el puntaje de MADRS luego de la sexta aplicación fue del 85%. Hubo recaídas luego de 19 dias aproximadamente luego de la última administración de ketamina pero el tiempo de recaída varió enormemente entre los pacientes siendo de 6 dias a 3 meses. En general, la seguridad de la aplicación de ketamina IV fue demostrada en este estudio de dos semanas. Una limitación fue el tamano pequeño de la muestra. Ningún paciente se volvió adicto a la droga en el período de seguimiento ni tampoco mostró fallas cognitivas. Hubo algunos reportes de casos que describieron la administración de ketamina IM en dos pacientes con tratamiento refractario para el episodio depresivo del trastorno bipolar tipo II. Una dosis inicial de 0.5 mg/kg produjó una disminución muy leve de los sintomas depresivos a las 24 horas luego de la inyección mientras que a mayores dosis (0.7 mg/kg) los resultados fueron consistentes con la remisión aunque la duración del efecto positivo no fue reportada. Todas las dosis fueron bien toleradas y los efectos adversos incluyeron mareos, sedación y síntomas disociativos similares a los reportados por via endovenosa. Los autores sugieren que la administración IM puede facilitar una respuesta rápida a la droga comparada con la administracion IV. Se precisan mas estudios que evaluen las diferentes formas de administración de la ketamina.

En relación al impacto de la ketamina sobre la ideación suicida, se realizaron dos estudios en el Mount Sinai School of Medicine que mostraron que la ketamina IV en pacientes con DRT estaba asociada a una rapida disminución de la ideación suicida dentro de las primeras 24 horas de la administración. Persistió dicha disminución en las personas a las cuales se les aplicó ketamina de manera repetitiva. Para evaluar la ideación suicida se utilizó el test Implicit Association Test (IAT), el item de suicidio en la MADRS y la Scale for Suicidal Ideation (SSI). Un punto a considerar en estos estudios es que los pacientes incluidos no tenian al inicio una marcada ideación suicida. Sin embargo, otros estudios en sala de emergencias y en el servicio de cuidados paliativos, mostró que la administración de ketamina disminuía la ideación suicida.

En cuánto al impacto de la ketamina en las funciones cognitivas, se ha observado deficiencias en la memoria de trabajo, episódica y semántica en personas a las cuales se les ha administrado ketamina intravenosa. Estos hallazgos se han encontrado tanto en voluntarios sanos como en personas que usaban la ketamina de manera recreativa y en individuos que consumían varios tipos de drogas ilicitas. En personas sanas se vio que presentaban déficits agudos en la capacidad de codificar nueva información pero no modificaba la capacidad de usar información ya aprendida. Además, estas deficiencias agudas resolvian luego de tres dias de suspendida la administración de ketamina.

Al estudiar el uso cronico de la ketamina y la cognicion se observaron déficits cognitivos en personas que se autoadministraban ketamina con una frecuencia minima de 4 veces por semana. No hubo diferencias significativas en el desempeño entre personas que no habían recibido ketamina, drogadictos de varias drogas y entre personas que usaban la ketamina de manera no frecuente o eran ex adictos a la ketamina. Se sugiere que los deficits cognitivos resuelven con la abstinencia.

En relación al mecanismo de acción, se piensa que la ketamina produce un aumento de actividad neuronal en la regiones de la corteza prefrontal siendo ese su mecanismo antidepresivo. Dicho aumento es el que se observa en los pacientes que tienen una buena respuesta luego de la administracion de un antidepresivo.

Ref : PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría