Comparan la Incidencia de Efectos Adversos de los Antimuscarínicos en la Terapia de la Hiperactividad Vesical

• AUTOR : Kessler T, Bachmann L, Kessels A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adverse Event Assessment of Antimuscarinics for Treating Overactive Bladder: A Network Meta-Analytic Approach
• CITA : PLos One 6(2):1-11, 2011
• MICRO : Los antimuscarínicos disponibles en la actualidad se caracterizan por una eficacia similar cuando se indican dosis iniciales. En consecuencia, la elección del esquema terapéutico se fundamenta en el perfil de efectos adversos. La indicación de darifenacina, entre otras, podría considerarse como terapia de primera elección.

Introducción

La hiperactividad vesical (HV) es una enfermedad crónica que afecta a millones de personas en el mundo. La prevalencia es mayor en los sujetos de edad avanzada, con tasas de 31% y 42% entre las mujeres y los varones de más de 75 años, en ese orden. La enfermedad tiene importante repercusión sobre la calidad de vida a nivel emocional, social, sexual y laboral. Asimismo, la HV se asocia con mayor riesgo de caídas y lesiones como las fracturas, que a su vez pueden relacionarse con mayor mortalidad. Además de su impacto sobre la salud, la HV se vincula con repercusiones económicas, dado que desencadena costos directos anuales semejantes a los descritos para otras enfermedades crónicas como la demencia y la diabetes.

Las terapias no quirúrgicas constituyen el tratamiento de elección de la HV: cambios en el estilo de vida, las terapias conductuales, la biorretroalimentación, el entrenamiento vesical, los fármacos y la combinación de distintas opciones.

Los antimuscarínicos se consideran la terapia farmacológica de elección; se dispone de siete productos (darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, propiverina, solifenacina, tolterodina y trospio), con distintas formulaciones, dosis y vías de administración. Dado que estos fármacos presentan niveles similares de eficacia en las revisiones sistemáticas, la elección del tratamiento suele fundamentarse en el perfil de seguridad. Sin embargo, se han descrito más de 30 efectos adversos, de los cuales sólo algunos fueron comparados de modo sistemático.

En la actualidad, se dispone de nuevos métodos de evaluación, como el metanálisis en red, que permite una evaluación de los efectos de diferentes fármacos. Dado que los distintos antimuscarínicos se vinculan con eficacia similar, el análisis de los efectos adversos permitiría obtener la información necesaria para la toma de decisiones.

En este contexto, los expertos presentaron los resultados de un metanálisis en red con datos de todos los estudios aleatorizados comparativos sobre los efectos adversos de los antimuscarínicos disponibles en la actualidad.

Métodos

Se llevó a cabo una revisión sistemática de acuerdo con las normativas PRISMA para la identificación de los ensayos controlados y aleatorizados de administración de antimuscarínicos, en relación con la más reciente revisión Cochrane y los datos del Cochrane Incontinence Review Group. Asimismo, se consideraron 2 estudios de comparación directa sin uso de placebo incluidos en sendos metanálisis recientes, así como listas de referencia de conferencias, revisiones relevantes, capítulos de libros e información de fabricantes y comercializadores.

Se estableció como criterio de inclusión, los trabajos aleatorizados en los cuales se comparó al menos un antimuscarínico con placebo o con otro producto antimuscarínico para el tratamiento de la HV. Se excluyeron los protocolos de terapia intravesical o con fármacos no utilizados en la práctica clínica actual. Se obtuvieron los datos de los ensayos y se definió como criterio de valoración los efectos adversos (gastrointestinales, visuales, urinarios, neurológicos, cardíacos, respiratorios y dermatológicos), clasificados con una escala visual analógica según el consenso de expertos independientes.

Se propuso un modelo descriptivo para cada categoría de efectos adversos. Para los ocho criterios de valoración generados (uno para cada una de las siete categorías y un criterio adicional con la totalidad de los efectos adversos) se llevó a cabo un análisis de regresión lineal en el cual se consideraron como covariables los distintos fármacos y su dosificación. Se incorporaron al modelo las interacciones entre las dosis específicas de cada producto y los efectos adversos. Con el fin de mantener la distribución aleatoria de cada uno de los ensayos, se incorporaron variables ficticias ajustadas en función de las diferencias en los perfiles de riesgo. En este modelo se definieron las diferencias estimadas para los efectos adversos entre el placebo y los antimuscarínicos empleados con su dosificación habitual (darifenacina, 7.5 y 15 mg/día; fesoterodina, 4 y 8 mg/día; oxibutinina, 10, 15 y 20 mg/día; oxibutinina de administración transdérmica [TD], 3.9 mg/día; propiverina, 30 y 45 mg/día; solifenacina, 5 y 10 mg diarios; tolterodina, 4 mg/día; trospio, 40 y 60 mg/día).

Resultados

De acuerdo con los investigadores, se incluyeron en el modelo final de análisis 69 artículos (n = 26 229). La mayor parte de los protocolos se caracterizó por un diseño controlado con placebo (83%) y de grupos paralelos (84%). La media de edad de los participantes fue de 59 años, con predominio de pacientes de sexo femenino (76%) y un promedio de duración de tratamiento de 8 semanas.

Se reconoció un perfil de efectos adversos similar para las terapias con darifenacina, oxibutinina de administración TD, propiverina, solifenacina, tolterodina y trospio. En cambio, la administración de dosis > 10 mg/día de oxibutinina por vía oral se asoció con el perfil más acentuado de efectos adversos. Asimismo, se advirtió una relación directa y significativa entre la dosis administrada y los efectos adversos para la darifenacina, la fesoterodina, la propiverina, la solifenacina y la oxibutinina por vía oral.

Los efectos adversos digestivos fueron los más frecuentes; sólo la oxibutinina para administración TD se correlacionó con un perfil de efectos adversos gastrointestinales similar al del placebo. En cambio, para el uso de dosis iniciales de los antimuscarínicos, no se reconocieron diferencias entre los distintos fármacos en relación con los efectos adversos visuales, urinarios, neurológicos, cardíacos y respiratorios. Los eventos adversos dermatológicos fueron insignificantes para los preparados de administración oral, con un peor perfil para el uso de productos para vía TD. Se verificó que la edad, el sexo y la duración del tratamiento no se asociaron con repercusiones significativas sobre los efectos adversos.

Discusión

En el presente metanálisis en red, los expertos se propusieron la comparación directa e indirecta de los antimuscarínicos utilizados en la actualidad. Con esta técnica, consideran que resulta posible simplificar la evaluación general de los efectos adversos, dado que la elección entre los distintos productos en la práctica clínica depende del equilibrio entre la eficacia y el perfil de reacciones adversas. Asimismo, agregan que el modelo de análisis corresponde a las propuestas del sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), según el cual la fortaleza de la información científica debe incluir tanto los efectos de los fármacos como sus reacciones adversas.

En este contexto, los autores manifiestan que el perfil de efectos adversos fue similar para la dosis inicial de todos los antimuscarínicos, con la excepción de la oxibutinina administrada por vía oral. Del mismo modo, se advirtió una correlación directa y significativa entre la dosis indicada y las reacciones adversas, con la excepción del trospio.

Los resultados confirmaron los hallazgos de otras revisiones sistemáticas previas en relación con los efectos adversos, en los cuales se identificó la xerostomía como el evento no deseado de mayor incidencia. En el presente ensayo, también se reconocieron las reacciones adversas gastrointestinales como los eventos de mayor frecuencia. Si bien los efectos inhibitorios de los antimuscarínicos sobre la contracción del músculo detrusor podrían, en teoría, provocar o agravar las dificultades en la micción o la retención de orina, las tasas de efectos adversos urinarios fueron similares para estos fármacos y el placebo. Por otra parte, si bien se admite que la evaluación tradicional del deterioro cognitivo no ha sido incluido en los ensayos, la presencia de efectos adversos neurológicos resultó semejante a la descrita para el uso de placebo. Estas reacciones no deseadas adquieren especial relevancia, ya que en algunos protocolos se ha informado que la terapia crónica con antimuscarínicos podría incrementar el riesgo o acelerar la evolución de las demencias. En otro orden, no se demostró un incremento del riesgo de efectos adversos cardíacos por el uso de antimuscarínicos en las dosis recomendadas.

Repercusiones prácticas y conclusiones

Si bien en general se considera que los antimuscarínicos son fármacos bien tolerados, en ensayos efectuados a nivel poblacional se han descrito tasas de abandono del tratamiento de hasta el 40%. Según se informó en revisiones sistemáticas previas, los antimuscarínicos disponibles en la actualidad se caracterizan por eficacia similar cuando se indican dosis iniciales. En consecuencia, la elección del esquema terapéutico se fundamenta en el perfil de efectos adversos. La indicación de darifenacina (7.5 mg/día), fesoterodina (4 mg/día), oxibutinina para administración TD (3.9 mg/día), propiverina (30 mg/día), solifenacina (5 mg/día), tolterodina (4 mg/día) o trospio (40 o 60 mg/día) se caracteriza por un perfil similar de efectos adversos y podrían considerarse fármacos de primera elección para el tratamiento.

En caso de falta de eficacia, el incremento de la dosis o el cambio por otro antimuscarínico parecen alternativas razonables. La indicación de una dosis de oxibutinina por vía oral > 10 mg/día es discutible, dado el perfil desfavorable de efectos adversos.

Ref : UROLOG, ENABLEX, GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Urología