Evalúan los Posibles Mecanismos de Lesión Cerebral Inducida Por el Alcohol y su Relación con la Dependencia

• AUTOR : Syapin P
• TITULO ORIGINAL : Brain Damage and Alcohol Dependence: How One May Influence the Other
• CITA : Alcoholism Treatment Quarterly 29(2):132-145, Abr 2011
• MICRO : Los autores sugieren que el daño cerebral inducido por el alcohol puede contribuir a la dependencia de la sustancia y proponen un mecanismo de inflamación neuronal como el responsable de este tipo de lesión, así como evalúan la posibilidad de considerarlo como blanco terapéutico de futuros tratamientos.

La asociación del daño cerebral con el alcoholismo

El alcoholismo es una condición clínica compleja que la comunidad médica actualmente considera una enfermedad, si bien este concepto está cuestionado en algunos círculos científicos. Hace años que se conoce la presencia de daño cerebral en individuos alcohólicos, pero se desconoce si es un efecto adverso del abuso de alcohol o si contribuye a la instalación de la adicción. Los avances en estudios por imágenes no invasivos, como resonancia magnética nuclear y tomografía por emisión de positrones, hicieron posible la realización de estudios prospectivos a largo plazo para evaluar si los signos de daño cerebral suceden antes, después, independientemente o junto con la aparición del alcoholismo. La experimentación con modelos en animales permite esclarecer el mecanismo de lesión cerebral inducida por el alcohol, y se están desarrollando formas de bloquear o revertir ese daño. La aplicación de semejante conocimiento para ayudar a los alcohólicos para prevenir la aparición de dependencia al alcohol podría ser muy beneficiosa. Cerca de 2 millones de norteamericanos tienen daño cerebral grave debido al alcoholismo y una cantidad 4 veces mayor presenta algún grado de incapacidad cerebral menor.

Se describieron varios tipos de alteraciones cerebrales en los alcohólicos activos, al igual que en los desintoxicados o abstinentes; la atrofia cerebral es la más frecuente. Los estudios retrospectivos basados en neuroimágenes en alcohólicos de larga data encontraron atrofia cerebral también en alcohólicos jóvenes. Si bien este tipo de lesión se observa en muchas condiciones neurológicas además del alcoholismo, también es una consecuencia del envejecimiento normal y su gravedad es mayor en las personas con demencia. Según algunos estudios, parece haber una fuerte correlación entre el grado de atrofia y la duración de la ingesta problemática de alcohol, y hasta podría ser que también se asocie con la cantidad acumulativa de alcohol consumida a lo largo del tiempo. Es notorio que la atrofia no siempre se observa en los alcohólicos. Esto puede variar según el ritmo de ingesta alcohólica, ya que algunos estudios sugieren que también podría depender de qué tan rápido o lento se consume, lo que a su vez determina la alcoholemia máxima y el tiempo durante el cual permanece elevada. La atrofia cerebral también genera un agrandamiento de los ventrículos cerebrales y la ausencia de este cambio puede deberse a una reversión de la atrofia con la abstinencia. No se conoce la razón de esta reversión parcial, pero podría deberse al crecimiento de nuevas células cerebrales. Otra variable que puede influir en la aparición de la lesión y su magnitud es el tabaquismo. Recientes estudios encontraron que el tabaquismo afecta negativamente diversas medidas de daño cerebral inducido por el alcohol y su recuperación, y que los no fumadores presentan una mejor recuperación en la abstinencia. Finalmente, podría haber diferencias relacionadas con la predisposición genética a sufrir este tipo de lesión.

Las regiones cerebrales más susceptibles de lesionarse en los alcohólicos son el cerebelo, el hipotálamo y los lóbulos frontales; estos últimos parecen ser los más susceptibles. Es posible, entonces, que a medida que una persona comienza a beber alcohol, típicamente como bebedor social en la adolescencia, se empiecen a dañar las células de los lóbulos frontales, lo que altera la capacidad de juicio del individuo y así promueve un mayor abuso de alcohol que conduce finalmente a la dependencia.

En cuanto al tipo de células que se encuentran afectadas por el alcohol, un estudio demostró el patrón de cambios celulares en dos áreas de la corteza cerebral, que consistía en una reducción del número de neuronas y una mayor cantidad de neuroglía. Esto contrasta con un menor número de astrocitos, oligodendrocitos y posiblemente de microglía en el hipocampo de alcohólicos graves y una menor densidad y tamaño de la neuroglía en la región prefrontal de los lóbulos frontales. De forma sorprendente, un estudio reciente no encontró diferencias en el número de células gliales en diversas regiones de la corteza cerebral de alcohólicos crónicos daneses al comparar con los controles. Este resultado negativo pudo deberse a que los participantes parecían ser alcohólicos menos graves, que no diferían de los controles en diversos índices y, además, no se informó la duración estimada de ingesta problemática de alcohol, que es un predictor importante del daño cerebral.

Así como hace 30 años se demostró la dependencia fisiológica al alcohol por exposición de individuos a altos niveles de este durante largos períodos de tiempo, diversos estudios comprobaron que los animales pueden presentar una dependencia muy similar. El trabajo hecho con roedores y otras especies indica que la dependencia fisiológica aparece con el tiempo, alcanza un nivel máximo, requiere niveles tóxicos de etanol en sangre y tiene lugar a diferentes grados en función de la dosis y el régimen de exposición. Al igual que en seres humanos, se vio que las ratas y los ratones tienen daño neuronal en condiciones de exposición crónica al etanol. También se evidenció alteración de la sustancia blanca en ratones y perros luego de la administración crónica de alcohol. Sin embargo, no es necesaria la exposición a largo plazo para la aparición de lesión cerebral; se observó la neurodegeneración en ratas luego de 2 a 4 días de exposición.

El posible mecanismo de la inflamación neuronal inducida por el alcohol

Respecto del mecanismo de lesión, se ha propuesto la hiperactividad de los receptores de glutamato que permite la entrada de calcio a las neuronas. Sin embargo, los fármacos que bloquean estos receptores no protegen contra el daño inducido por el alcohol y, de hecho, lo empeoran. Hace poco se observó que la activación de un receptor metabotrópico de glutamato era protector contra este tipo de lesión. Otros estudios sugieren que una menor habilidad de las células madre del cerebro para desarrollarse como neuronas luego de la exposición al alcohol puede ser responsable del daño. Pero el proceso que podría explicar todos los fenómenos propuestos es el de la inflamación neuronal.

Hay abundantes datos que demuestran que el alcohol altera la respuesta inflamatoria de la microglía y los astrocitos. Una de esas respuestas es la producción de especies reactivas del oxígeno, que por medio del estrés oxidativo podrían dañar al cerebro. La microglía es la fuente primaria de estrés oxidativo en el cerebro y la exposición crónica al alcohol aumenta su número y su actividad. Los estudios in vitro encontraron interacciones entre el alcohol y las respuestas inflamatorias, entre ellas cambios en la producción de diversas proteínas y enzimas inflamatorias. Se informó que la exposición al alcohol causa estrés oxidativo en las células que forman la barrera hematoencefálica, lo cual implica que la ingesta de alcohol puede permitir el pasaje de citoquinas proinflamatorias de la sangre al cerebro.

Poco se sabe acerca de la posible interacción entre el estrés oxidativo inducido por alcohol, la inflamación neuronal y la neurodegeneración, pero los autores dan por sabido que los fármacos con propiedades antioxidantes pueden inhibir las respuestas inflamatorias y son neuroprotectores; un modelo en ratas demostró que estos fármacos protegen el hipocampo del daño cerebral inducido por el alcohol. La inflamación neuronal observada en ratas con daño cerebral inducido por el alcohol podría explicar la forma en que el alcohol reduce la neoformación neuronal a partir de células madre, ya que se sabe que la inflamación neuronal puede bloquear la neurogénesis. Los datos en conjunto indican que la exposición a etanol in vitro e in vivo interactúa con mecanismos de inflamación neuronal y puede relacionarse con la degeneración neuronal, la dependencia fisiológica o ambas.

Nuevos compuestos como posibles adjuntos al tratamiento de la dependencia

La determinación de la inflamación neuronal como factor principal en la aparición del alcoholismo requiere más investigación. Sin embargo, es plausible su papel causal en el daño cerebral inducido por alcohol. Dado el entendimiento acerca de las etapas de la inflamación y las pruebas de que el alcohol puede prolongar la resolución de la inflamación, es razonable considerar si los tratamientos que apuntan a resolver la inflamación neuronal inducida por alcohol pueden beneficiar a los pacientes. Este tipo de estrategias están demostrando su eficacia en otras afecciones neurológicas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y la demencia asociada a HIV. En cuanto a los antioxidantes previamente mencionados, algunos tienen su eficacia demostrada en animales con daño cerebral inducido por el alcohol, entre ellos un cannabinoide no psicoactivo, cierto tipo de diuréticos y el hidroxitolueno butilado, un aditivo alimentario que puede bloquear la activación del gen del factor de transcripción NF-kappaB, responsable de muchas respuestas inflamatorias en la microglía y los astrocitos.

Un apoyo adicional a la teoría de la inflamación neuronal puede encontrarse en diversos estudios sobre minociclina, un antibiótico antiinflamatorio aprobado por la FDA, que demostró ser útil como complemento del tratamiento de la esquizofrenia y del abuso de metanfetamina. La utilidad en este último trastorno puede depender de su habilidad para atenuar las respuestas inflamatorias de la microglía que se presentan en los abusadores de metanfetamina. Aun más, los autores de este trabajo tienen datos recientes, todavía no publicados, de que la minociclina puede reducir la ingesta voluntaria de alcohol en ratones. Estos resultados, sumados a los que demuestran que la inducción de inflamación neuronal con endotoxinas puede aumentar la ingesta de alcohol en ratones, son intentos tempranos de evaluar si la inflamación cerebral se relaciona con la aparición de ingesta alcohólica voluntaria. Si bien se necesitan más estudios, podría ser interesante saber si la minociclina altera la conducta alcohólica en los seres humanos. Semejante hecho podría apoyar fuertemente un vínculo entre daño cerebral, inflamación neuronal, abuso y dependencia de alcohol.

Especialidad: Bibliografía - Neurología