Determinan la Influencia de los Polimorfismos del Gen de la Lipasa Endotelial sobre el Metabolismo de los Lípidos y las Complicaciones Microvasculares en Pacientes Diabéticos

• AUTOR : Durlach V, Durlach A, Aouizerat B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association of Endothelial Lipase Thr11lle Polymorphism with Lipid Metabolism and Microvascular Complications in Type 2 Diabetic Patients
• CITA : Diabetes & Metabolism 37(1):64-71, Feb 2011
• MICRO : El polimorfismo c.584C>T del gen de la lipasa endotelial se asocia con mayor riesgo de retinopatía diabética, posiblemente por sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos y de las lipoproteínas y sobre la presión arterial.

Introducción

La aterosclerosis y las complicaciones microvasculares (nefropatía y retinopatía) son trastornos muy frecuentes en los pacientes con diabetes tipo 2. El aumento del riesgo obedecería en parte a los trastornos de las lipoproteínas, asociados con la resistencia a la insulina. Las alteraciones más importantes en este sentido incluyen el aumento de las lipoproteínas de muy baja densidad, de los triglicéridos y del colesterol y la disminución del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). En la regulación de la concentración del colesterol y de los triglicéridos, los factores genéticos son de máxima importancia. Los genes que codifican la lipoproteinlipasa, la lipasa hepática y la lipasa endotelial (LE) son algunos ejemplos. Todos pertenecen a la misma familia. La LE es producida por las células endoteliales y los macrófagos y por el hígado, los pulmones, los testículos, los ovarios y la placenta. La LE actúa fundamentalmente como una fosfolipasa, con escasa actividad sobre los triglicéridos. Es más eficaz en la hidrólisis de las HDL en comparación con las otras dos enzimas; por lo tanto, sería una enzima esencial en la modulación de los niveles, la estructura y el metabolismo de las HDL.

Un trabajo describió variantes genéticas comunes de la LE; el polimorfismo c.584C>T (p.I111T, rs2000813) parece influir en los niveles del HDLc. Por ejemplo, los sujetos caucásicos portadores homocigotas del alelo 111Ile (c.584T) tienen una concentración más alta de HDLc y menor actividad de la LE. Por su parte, en una investigación en pacientes con enfermedad coronaria, los sujetos homocigotas TT tuvieron niveles de HDLc 14% más altos respecto de los individuos con el genotipo CC. Sin embargo, ninguno de los polimorfismos se asoció con riesgo de enfermedad coronaria. El genotipo TT también se asoció con riesgo de infarto agudo de miocardio, independientemente de la concentración del HDLc. Por su parte, 2 trabajos recientes sugirieron que la LE podría ser un elemento importante en el metabolismo de las HDL y en la inflamación de la pared vascular.

La hipertrigliceridemia y los niveles bajos del HDLc son factores predictivos independientes de enfermedad coronaria en la población general y de complicaciones macrovasculares y microvasculares en los pacientes con diabetes. En opinión de los autores, el gen que codifica la LE podría modificar directamente o en forma indirecta el perfil lipídico en los pacientes con diabetes y el riesgo de complicaciones vasculares.

En el presente estudio longitudinal realizado en 396 pacientes con diabetes tipo 2, los expertos analizaron la relación entre el polimorfismo p.Ile111Thr, el perfil de lípidos y las complicaciones microvasculares y macrovasculares al inicio de la investigación y luego de 4.2 años de seguimiento.

Pacientes y métodos

La investigación longitudinal comenzó en 1992 en Francia con la inclusión de 171 mujeres y 225 hombres de 59.5 años en promedio (27 a 83 años), asistidos en el Diabetes Centre de Reims. Para el diagnóstico de diabetes se aplicaron los criterios del National Diabetes Data Group; la enfermedad llevaba una duración promedio de 11.7 años. El índice de masa corporal promedio (IMC) fue de 28.9 kg/m2.

Los pacientes estaban en tratamiento con dieta o con hipoglucemiantes (metformina [n = 253], sulfonilureas [n = 280] o insulina [n = 40]). El 20.8% de los participantes recibía estatinas (n = 20) o fibratos (n = 64), mientras que el 48.8% estaba tratado con agentes antihipertensivos (el 50% recibía inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). La distribución de los tratamientos fue semejante en los distintos grupos por genotipo. La mayoría de las mujeres era posmenopáusica pero ninguna recibía terapia de reemplazo hormonal.

Se tuvo en cuenta la presencia de enfermedad coronaria (antecedente de infarto agudo de miocardio o de angina de pecho y signos electrocardiográficos), de enfermedad vascular periférica (claudicación intermitente o ausencia de pulsos en el ultrasonido), de retinopatía diabética (RD; simple, preproliferativa o proliferativa, según los hallazgos en el examen oftalmológico y en la angiografía con fluoresceína con la escala del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) y de nefropatía (depuración de creatinina de menos de 60 ml/min o microalbuminuria de 30 mg a 300 mg en 24 horas).

El estudio genético se realizó con ADN obtenido de glóbulos blancos, mediante reacción en cadena de polimerasa con los cebadores específicos.

El análisis estadístico incluyó las pruebas de χ2, de la t y de Wilcoxon. Se aplicaron modelos de regresión logística para los datos transversales y longitudinales en los sujetos portadores homocigotas del polimorfismo Ile/Ile respecto de los individuos con el genotipo común Ile/Thr + Thr/Thr, con ajuste según la edad, el sexo, la duración de la enfermedad, los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), el IMC y la hipertensión.

Resultados

No se registraron diferencias en la edad, en la duración de la diabetes, en la glucemia en ayunas o en los niveles del péptido C entre los pacientes de ambos sexos. Sin embargo, se encontraron diferencias importantes entre los hombres y las mujeres en el IMC, en la HbA1c y en la creatinina; al inicio, las mujeres presentaron un control menos favorable de la diabetes. El HDLc y la apolipoproteína (Apo) AI fueron las únicas fracciones de lípidos más altas en las mujeres (p < 0.0001). La presión arterial fue mayor en los hombres.

La frecuencia del alelo menor 111lle fue similar a la referida en otras poblaciones (alelo T = 0.308; T = 0.351 en los hombres y T = 0.304 en las mujeres); los hallazgos sugirieron que el alelo Ile111Thr se hereda en forma recesiva. Por lo tanto, los análisis posteriores se efectuaron en los portadores del alelo mayor (Thr/Thr + Ile/Thr) y en los sujetos homocigotas para el alelo menor (Ile/Ile).

Los individuos portadores homocigotas del alelo infrecuente presentaron niveles más bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y mayor concentración de la Apo B. En el modelo de regresión lineal para la concentración del LDLc (n = 391; p < 0.008), cada año de aumento en la edad se asoció con un incremento de 0.01 mmol/l en el LDLc (p = 0.022), después de considerar el intervalo desde el diagnóstico, la hipertensión y el genotipo de la LE. Además, el genotipo Ile/Ile se asoció con una disminución de 0.41 mmol/l en los niveles del LDLc (p = 0.007) después del ajuste según la edad, la duración de la enfermedad y la hipertensión. Sin embargo, el modelo sólo explicó el 1.9% de la variabilidad en el LDLc.

En el modelo para la Apo B con ajuste según la edad, la duración de la enfermedad, los niveles de la HbA1c y la hipertensión (n = 393; p < 0.001), la presencia del genotipo Ile/Ile se asoció con un descenso de 0.13 mg/dl en los niveles de la Apo B (p = 0.013), en tanto que la hipertensión se asoció con un aumento de 0.07 mg/dl en la Apo B (p = 0.04), después de considerar la edad, la duración de la enfermedad, la HbA1c y el genotipo de la LE. Cada incremento de un 1% en la HbA1c se asoció con un aumento de 0.039 mg/dl en los niveles de la Apo B (p < 0.000) en el modelo que consideró la edad, el intervalo desde el diagnóstico, la hipertensión y el genotipo de la LE. El modelo explicó el 7% de la variabilidad en la Apo B.

En el modelo con datos prospectivos para la presión arterial sistólica (n = 307; p < 0.0005), el genotipo Ile/Ile se asoció con un aumento de la presión arterial sistólica de 9.4 mm Hg (p = 0.014) luego del ajuste según la edad, el intervalo desde el diagnóstico y el sexo. El sexo masculino se asoció con un aumento de 7.1 mm Hg (p = 0.013) de la presión arterial sistólica después del ajuste por el genotipo de la LE, la duración de la diabetes y la edad. Cada año de incremento en la edad se asoció con un aumento de 0.5 mm Hg en la presión arterial sistólica (p = 0.001) en el modelo que consideró la duración de la enfermedad, el sexo y el genotipo de la LE; el modelo explicó el 6.5% de la variabilidad de este parámetro.

En el modelo para la Apo B con datos longitudinales (n = 280; p < 0.0001), el genotipo Ile/Ile se asoció con una disminución de 0.097 mg/dl en la Apo B (p = 0.047) después del ajuste según la edad, la duración de la enfermedad y la HbA1c; cada aumento de 1% de la HbA1c se asoció con un incremento de 0.048 mg/dl de la Apo B (p < 0.000) después del ajuste por el genotipo de la LE, el intervalo desde el diagnóstico de la enfermedad y la edad. Por cada año más de duración de la diabetes, la Apo B disminuyó 0.006 mg/dl (p = 0.002), luego del ajuste por el genotipo de la LE, de la edad y de la HbA1c. El modelo explicó el 9.1% de la variabilidad en la Apo B.

En el modelo para el HDLc con datos longitudinales (n = 291; p < 0.001), el genotipo Ile/Ile se asoció con un aumento de 0.14 mg/dl en los niveles del HDLc (p = 0.038) después de considerar la edad, el intervalo desde el diagnóstico, la HbA1c y el IMC. Cada incremento de 1% de la HbA1c se asoció con una disminución de 0.03 mg/dl del HDLc (p = 0.011) en el modelo con ajuste según el genotipo de la LE, la duración de la diabetes, la edad y el IMC. Cada incremento de 1 kg/m2 se acompañó de un aumento de 0.02 mg/dl en la concentración del HDLc (p = 0.001) luego del ajuste por el intervalo desde el diagnóstico, la edad, la HbA1c y el genotipo de la LE. El modelo explicó el 8.9% de la variabilidad en el HDLc.

No se encontraron asociaciones con las complicaciones macrovasculares y la nefropatía. Sin embargo, el genotipo de la LE se asoció con la RD (p = 0.025; tabla 1) con un odds ratio (OR) de 2.46. La RD fue más frecuente en los sujetos homocigotas para el alelo infrecuente (OR: 3.51). En el modelo para la RD en la visita 1 (n = 395; p < 0.001), el genotipo Ile/Ile se asoció con un aumento de 2.74 del riesgo de RD (p = 0.007) después de considerar la edad, el intervalo desde el diagnóstico, la hipertensión y la HbA1c. La retinopatía no se asoció con los niveles del LDLc pero sí con el genotipo Ile/Ile (OR: 2.40).

En el modelo que consideró el genotipo de la LE, el intervalo desde el diagnóstico, la edad y la HbA1c, la hipertensión aumentó el riesgo de RD en 2.28 veces (p = 0.04). Asimismo, por cada incremento de un 1% de la HbA1c, el riesgo de RD fue 1.38 vez superior (p < 0.001). Igualmente, cada año más de enfermedad se asoció con un incremento de 1.07 vez del riesgo de RD (p = 0.002). Los hallazgos se mantuvieron en los modelos con los datos longitudinales. El genotipo de la LE se asoció en forma significativa con la frecuencia de la RD (p = 0.053; OR: 2.458; tabla 1). En el modelo final longitudinal para la RD (n = 307; p = 0.029), el genotipo Ile/Ile se asoció con un riesgo 2.06 veces más alto de RD (p = 0.043) después de considerar la edad, la duración de la enfermedad, la hipertensión y la HbA1c. Cada aumento de la HbA1c en un 1% confirió un riesgo 1.20 vez mayor de RD (p = 0.031) en el modelo que incluyó el intervalo desde el diagnóstico, la edad, el genotipo de la LE y la hipertensión.

Discusión

Los factores genéticos influyen en los niveles de los lípidos y, por lo tant, en la aparición de complicaciones macrovasculares y microvasculares en los pacientes con diabetes. El gen de la LE es uno de los más importantes en este sentido. En el presente estudio, los autores analizaron la influencia del polimorfismo Thr111Ile de este gen en la evolución clínica de 396 pacientes con diabetes tipo 2. El estado homocigota del alelo menor se asoció con cambios moderados en el LDLc y en la Apo B al inicio del estudio y con la presión arterial sistólica y el HDLc en la visita final. Además, se relacionó con la RD en los dos momentos de evaluación.

Según los autores, aproximadamente el 21% de los pacientes con diabetes tiene RD en el momento del diagnóstico de la enfermedad. En su aparición y en la progresión participan la duración de la diabetes, el control de la glucemia y diversos factores genéticos. De hecho, en el Diabetes Control and Complications Trial, la complicación tendió a agruparse en las familias con diabetes tipo 1. Además, la frecuencia de la retinopatía difiere de una población a otra.

En la presente investigación sólo se encontraron influencias moderadas del polimorfismo c.584C>T sobre los parámetros lipídicos; esta variante también se asoció con la presión arterial sistólica a lo largo del tiempo. Más aún, después del control según la presencia de hipertensión, el polimorfismo c.584C>T fue un factor predictivo independiente de hipertensión: la relación entre la variante c.584C>T y la RD no estuvo afectada por la hipertensión. El alelo homocigota p.111Ie representó un factor de riesgo de retinopatía, independientemente de otros parámetros de confusión. En opinión de los autores del presente trabajo, por primera vez se demostró la relación entre el polimorfismo c.584C>T y el riesgo de la RD, tal vez en relación con la presión arterial y con el transporte inverso de lípidos en la retina, en el cual participa la LE, una enzima fundamental en el metabolismo de las HDL. Los resultados, de ser confirmados en estudios futuros, abrirán nuevas perspectivas terapéuticas, concluyen los expertos.

Ref : CARDIO, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología