Eficacia de la Levotiroxina Después de la Lobectomía Tiroidea por Enfermedad Nodular Unilateral

• AUTOR : Barczynski M, Konturek A, Nowak W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Five-Year Follow-Up of a Randomized Clinical Trial of Unilateral Thyroid Lobectomy with or without Postoperative Levothyroxine Treatment
• CITA : World Journal of Surgery (WJS) 34(6):1232-1238, Jun 2010
• MICRO : El uso de levotiroxina en el posoperatorio de la lobectomía tiroidea por compromiso unilateral de la glándula reduce la recurrencia de enfermedad nodular en el tejido remanente, especialmente en presencia de deficiencia de yodo.

Introducción

En general, los pacientes con enfermedad nodular tiroidea unilateral tratados quirúrgicamente son sometidos a lobectomía; el compromiso contralateral se descarta mediante palpación preoperatoria, ecografía y palpación intraoperatoria. En los casos de compromiso bilateral, la indicación suele ser la tiroidectomía total. Las tasas de recurrencia de la enfermedad multinodular benigna unilateral luego de una lobectomía varían entre 10% y 26%. Los factores de predisposición de recurrencia incluyen presentación en edades tempranas, sexo femenino, antecedentes familiares de bocio, largo tiempo de evolución de los síntomas, nódulos múltiples y tejido remanente posoperatorio abundante. Sin embargo, la mayoría de los estudios referidos a esta enfermedad son retrospectivos, por lo que es difícil determinar si la recurrencia representa una nueva formación de nódulos o de la progresión de alguna lesión no eliminada con la cirugía.

Si bien la mayoría de los pacientes operados no requieren tratamiento sustitutivo con levotiroxina (LT4), ya que permanecen eutiroideos, se discute si la administración posoperatoria de este agente podría evitar o retrasar la recurrencia del bocio multinodular (BMN) en el lóbulo remanente.

Los autores de este estudio analizaron la prevalencia de BMN recurrente en el lóbulo remanente en pacientes hemitiroidectomizados en 5 años de seguimiento en función de haber recibido LT4, o no, luego de la cirugía.

Material y métodos

Se seleccionaron 165 pacientes derivados para una primera cirugía de tiroides en 3 centros de Polonia, entre enero de 2000 y diciembre de 2003; de ellos, 15 se negaron a participar.

Los criterios de inclusión comprendieron la presencia de BMN unilateral con un lóbulo contralateral de aspecto normal en la ecografía y eutiroidismo. Los criterios de exclusión comprendieron BMN bilateral, lóbulo contralateral al afectado de tamaño aumentado (volumen por ecografía > 10 ml), antecedentes familiares de bocio, sospecha de cáncer tiroideo, cirugía tiroidea previa, tiroiditis, hipotiroidismo subclínico o manifiesto o hipertiroidismo, edad < 18 y > 65 años, grado 4 de la American Society of Anesthesiology o imposibilidad de cumplir con el protocolo propuesto.

Los 150 participantes fueron sometidos a lobectomía tiroidea; luego, 75 fueron asignados a recibir LT4 en dosis de 75 a 125 µg/día para mantener los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) por debajo de 1 mUI/l (grupo A), y los otros 75 sujetos no recibieron LT4 (grupo B), salvo que presentasen hipotiroidismo. El compromiso contralateral se excluyó mediante ecografía prequirúrgica.

También se determinaron las concentraciones urinarias de yodo: los niveles > 100 µg/l indicaron suficiencia de yodo; entre 50 y 99 µg/l, deficiencia leve; entre 20 y 49 µg/l, deficiencia moderada, y < 20 µg/l, deficiencia grave.

El criterio principal de valoración fue la prevalencia de bocio recurrente en el lóbulo contralateral; el secundario, la necesidad de nueva cirugía por recurrencia del bocio. Los resultados se estratificaron de acuerdo con el metabolismo individual de yodo, evaluado mediante las concentraciones urinarias de este elemento.

Se realizaron ecografías con Doppler previas en las que se calcularon los volúmenes tiroideos. Se hizo una punción por aspiración con aguja fina (PAAF) antes de la inclusión en el estudio y se determinaron los niveles de triiodotironina libre (T3L), tiroxina libre (T4L), TSH y anticuerpos antiperoxidasa; además, se evaluó la excreción urinaria de yodo en muestras matinales.

Los participantes fueron controlados cada 3 meses durante el primer año y luego cada 12 meses hasta completar los 60 meses programados de seguimiento. La evaluación bioquímica consistió en la determinación de los niveles de T3L, T4L y TSH. Se hizo también una ecografía.

La recurrencia de la enfermedad nodular en el lóbulo remanente se definió a partir de la presencia de lesiones nodulares hipoecoicas o hiperecoicas > 5 mm de diámetro, la identificación de un halo perinodular hipoecogénico o hiperecogénico o la presencia de una lesión anecoica con refuerzo de su pared posterior. Las indicaciones para volver a operar fueron la aparición de un nódulo > 3 cm, PAAF compatible con mayor riesgo de malignidad y la presencia de síntomas compresivos.

Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

A los 5 años de seguimiento se contó con los datos del 97.3% de los pacientes que recibieron LT4 (grupo A) y del 96% de los que no la recibieron (grupo B); se perdieron 2 y 3 participantes de cada grupo. Se detectó la recurrencia del BMN en uno de los participantes del grupo A (1.4%) y en 12 (16.7%) del grupo B (p = 0.001). El volumen medio del lóbulo contralateral fue de 9.9 ± 1.6 ml en el grupo A y de 17.6 ± 2.9 ml en el grupo B (p < 0.001); se necesitó otra cirugía en un paciente del grupo A (1.4%) y en 6 (8.3%) sujetos del grupo B (1 y 3, respectivamente, por sospecha de cáncer tiroideo en la PAAF y en ninguno y 3 sujetos, en igual orden, por síntomas compresivos) (p = 0.05). Entre los pacientes que recibieron LT4 luego de la cirugía no hubo diferencias significativas respecto de la prevalencia de BMN recurrente entre los que no tenían deficiencia de yodo (concentración urinaria de yodo > 100 µg/l) y los que tenían deficiencia leve (concentraciones entre 50 y 99 µg/l) (0/44 y 1/29, respectivamente; p = 0.21). Sí la hubo, en cambio, en aquellos que no recibieron LT4: se identificaron 3 casos entre los 47 pacientes que no tenían deficiencia de yodo y 9 en los 25 que tenían deficiencia leve (p = 0.001). De hecho, el uso de LT4 redujo la incidencia de BMN recurrente en los sujetos con deficiencia de yodo (3.4% frente a 36% en el grupo que recibió LT4; p = 0.002), pero no entre aquellos que no la tenían (0% frente a 6.4%, respectivamente; p = 0.09).

De los participantes que no recibieron LT4 luego de la cirugía, 55 (76.4%) permanecieron eutiroideos, mientras que 17 (23.6%) necesitaron tratamiento sustitutivo por la aparición de hipotiroidismo, con una dosis media de 50 µg/día.

En los análisis univariados, la edad y el sexo no se identificaron como predictores de recurrencia.

Discusión

En general, se considera que el BMN es una enfermedad que compromete toda la glándula tiroides, y cuando se presenta de forma unilateral constituye un factor de riesgo de recurrencia en el lóbulo remanente luego de una hemitiroidectomía. Por ello, en los pacientes con antecedentes familiares de enfermedad tiroidea, la tiroidectomía total parece una alternativa a considerar como tratamiento del BMN unilateral. Sin embargo, si no hay indicios de compromiso del otro lóbulo, antes de su resección debería contemplarse la relación riesgo-beneficios de esa estrategia. Por otro lado, puede contemplarse el uso de LT4 para evitar la recurrencia de bocio en el lóbulo restante, especialmente en las regiones en que hay deficiencia de yodo, aunque hasta el momento no han sido confirmados los beneficios de la supresión de TSH con este fin. Hay 4 estudios prospectivos y aleatorizados publicados en inglés a este respecto; de ellos, 2 no hallaron diferencias en las tasas de recurrencia en relación con el uso, o no, de LT4 luego de seguimientos posoperatorios de 12 a 18 meses. En otro estudio, luego de un seguimiento de 9 años, se observó incidencia del 19% de recurrencia entre los pacientes que recibieron LT4 frente a una incidencia del 26% en aquellos que no la recibieron después de la lobectomía, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. En el último trabajo se informó que luego de 3 años de seguimiento posoperatorio evaluado por ecografía, en las regiones con deficiencia de yodo, la recurrencia fue del 78% en los pacientes que recibieron LT4 en dosis sustitutivas o placebo frente al 21% de los sujetos tratados con LT4 en dosis supresoras (p < 0.005); lamentablemente, la cantidad de participantes fue escasa y heterogénea, y la intervención fue desigual.

Según los autores del estudio aquí presentado, el uso de LT4 en dosis suficientes para mantener los niveles de TSH por debajo de 1 mUI/l fue eficaz para evitar la recurrencia en el lóbulo tiroideo remanente luego de la lobectomía unilateral en pacientes con BMN de etiología benigna y con deficiencia leve de yodo (concentraciones urinarias entre 50 y 99 µg/l), pero no en aquellos que no presentaban deficiencia de este elemento (concentraciones urinarias > 100 µg/l). Es probable que la recurrencia en zonas con déficit de yodo se deba al efecto de la TSH, estimulada por un hipotiroidismo secundario a la falta de yodo. Este concepto está respaldado por los hallazgos de un estudio en el que se demostró que la iodización de la sal aumenta la eficacia del uso de LT4 luego de la cirugía por bocio no tóxico. Durante el tratamiento con LT4 sola, las mejores respuestas terapéuticas se obtuvieron con la reducción de los niveles de TSH, pero con el agregado de sal yodada a la dieta, en tanto que los efectos de la LT4 sobre el lóbulo remanente fueron independientes de los valores de TSH.

Otros autores señalaron recientemente que la deficiencia de yodo promueve una fase inicial de remodelación microvascular tiroidea independiente de la TSH. Mediante la reacción en cadena de la polimerasa, la inmunohistoquímica para determinar la expresión genética y la técnica de láser Doppler para medir el flujo circulatorio en modelos animales de bociogénesis, estos investigadores respaldaron el concepto de que la angiogénesis tiroidea se produce en dos fases: la primera comprende una activación vascular independiente de la TSH y mediada por la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF [vascular endothelial growth factor]) en las células foliculares, que se incrementa apenas desciende el contenido intracelular de yodo. A esto le sigue un aumento en el flujo circulatorio de la tiroides y la proliferación endotelial, ambas mediadas por el VEGF e inhibidas por los anticuerpos anti-VEGF. Luego, tiene lugar una segunda fase, dependiente de TSH, que se activa por el incremento en sus niveles; en esta fase también hay una regulación por aumento de los principales factores proangiogénicos (VEGF-A, factor de crecimiento de fibroblastos tipo 2, angiopoyetina-1 y NG2, así como de sus receptores Flk-1/VEGFR2, Flk-1/VEGFR1, y Tie-2).

Los autores del estudio presentado sostienen que el tratamiento con yodo y LT4 son necesarios para la prevención a largo plazo de la recurrencia de bocio luego de cualquier tipo de tiroidectomía parcial. La mitad de los participantes de este estudio tenía deficiencia leve de yodo, seguramente porque la obligatoriedad de agregar yodo a la sal se reinstauró en Polonia sólo 2 años antes de comenzar el reclutamiento de pacientes. Sin embargo, esto aportó una oportunidad única para comparar la eficacia del uso de LT4 según la suficiencia, o no, de yodo de cada individuo.

La recurrencia de BMN en los pacientes sin deficiencia de yodo podría deberse a factores independientes de la TSH, que no se suprimirían por la LT4. Aún se desconocen los motivos del fracaso de la supresión de TSH para reducir las tasas de recurrencia. Según los hallazgos en pacientes con BMN recurrente, en los que los nódulos son predominantemente policlonales, parece evidente que determinados nódulos son autónomos, por lo que responderían a diversos mecanismos regulatorios y algunos expresarían factores bociógenos de crecimiento similares a la insulina y sus proteínas transportadoras. De hecho, otro autor que comparó tejido tiroideo sano alejado > 1 cm de los nódulos recurrentes en supresión con LT4, halló que en los nódulos había mayor cantidad de factor de crecimiento 1 similar a la insulina.

En el estudio presentado se usaron dosis no supresoras de LT para mantener los niveles de TSH por debajo de 1 mUI/l que, según otros autores, serían suficientes para evitar la recurrencia del BMN. El fundamento del empleo de estas dosis se relacionó con los posibles eventos adversos de la supresión prolongada a nivel óseo y cardiovascular. Así, consideran que la lobectomía tiroidea es una alternativa terapéutica válida en el caso de BMN unilateral, y el riesgo de recurrencia puede disminuirse con la administración de LT4, especialmente en presencia de deficiencia de yodo, incluso con estados eutiroideos.

Ref : ENDO, CIRUG.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía - Endocrinología