El Uso de Metformina en la Población Japonesa de Edad Avanzada

• AUTOR : Ito H, Ohno Y, Ikegami H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Metformin For Treatment of Type 2 Diabetes In Elderly Japanese Patients
• CITA : Geriatrics and Gerontology International 11(1):55-62, Ene 2011
• MICRO : Los pacientes japoneses con diabetes tipo 2 tienen menor peso que los individuos occidentales, por lo que la dosis usada en esa población es mucho menor; aun así, su eficacia y seguridad son similares.

Introducción

El tratamiento inicial para la diabetes tipo 2 (DBT2) recomendado por diversas organizaciones es la metformina (MET). Varios estudios prospectivos, como el Multicenter Metformin Study y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), demostraron su eficacia y seguridad, por lo que su uso aumentó en los EE.UU., Europa y también en Japón. En las primeras regiones mencionadas, la dosis usual de MET es superior a los 2 000 mg/día, pero en Japón la dosis máxima permitida es de sólo 750 mg/día, por esto los resultados de los estudios de Occidente no pueden extrapolarse a esta población.

Por otro lado, la mayoría de los individuos japoneses con DBT2 tienen menor peso y menos resistencia a la insulina (RI) que los pacientes estadounidenses y europeos. Aún no está determinado que MET, que mejora el control glucémico mediante la disminución de la RI, logre la misma eficacia en Japón que en las poblaciones occidentales, ni se conoce lo que ocurre en los pacientes más ancianos.

Los autores de este trabajo analizaron la eficacia y la seguridad de MET en una gran cantidad de pacientes japoneses atendidos en un mismo hospital.

Métodos

Se revisaron las historias clínicas de 4 029 pacientes con DBT2 atendidos en forma ambulatoria en el Departamento de Endocrinología, Metabolismo y Diabetes del Hospital Universitario de Kinsky entre 2000 y 2006; en 1 508 se había indicado MET poco tiempo antes. La DBT se definió a partir de la presencia de tratamiento específico o de glucemia > 200 mg/dl, un valor de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 6.5% o ambas. De los 1 508 pacientes, 1 132 fueron incluidos en el análisis de seguridad y 568 en el de eficacia. Los criterios de exclusión fueron recibir tratamiento concomitante desconocido, escasa adhesión al tratamiento, fecha incierta de inicio de la terapia con MET y la presencia de algún cambio reciente en el estilo de vida o en el estado de salud, como una cirugía. La MET no se indicó ante trastornos de la función renal o hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar crónica con hipoxia, antecedentes de acidosis láctica (incluso cetoacidosis diabética con coma o no) o hipersensibilidad conocida a la droga. La población final incluyó 180 sujetos > 65 años: cuales 34 tenían 75 años o más y 388 eran jóvenes.

Se analizaron los cambios aparecidos en los niveles de HbA1c y la glucemia en ayunas (GA) durante un año de tratamiento con MET respecto de los valores iniciales. Los controles se tomaron en la visita de inicio, la previa al inicio del tratamiento y luego al mes y a los 2, 4, 6 y 12 meses después. En caso de aumentos en la dosis de MET o de modificaciones en la de los fármacos concomitantes o de haberse agregado otros, se analizaron los datos hasta ese momento. Se registró la incidencia de eventos adversos y los cambios en los resultados de las pruebas de laboratorio, incluso en los niveles de ácido láctico.

Los resultados se expresaron como promedios ± desviaciones estándar. Entre los 568 pacientes que participaron del análisis de eficacia, 282 fueron tratados sólo con MET (grupo de monoterapia) y 286, con MET y otro hipoglucemiante (grupo de terapia combinada). No se verificaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a los porcentajes de hiperlipidemia, hipertensión arterial, hiperuricemia o el hábito de fumar. Tampoco en cuanto a la proporción que recibía antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes y antihipertensivos (betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], antagonistas de los receptores de angiotensina II [ARA II] y alfabloqueantes).

Resultados

Se observaron descensos significativos de la HbA1c a partir del primer mes de tratamiento; el más pronunciado fue el de 0.8% (p < 0.001) a los 4 meses. La GA disminuyó significativamente a los 4 meses, en 1.3 mmol/l (p < 0.001), desde un valor inicial de 9.6 ± 3.4 mmol/l. En el grupo de monoterapia, los niveles de HbA1c se redujeron sustancialmente desde 7.6 ± 1.8% al inicio a 7.2 ± 1.2% al mes, a 7.0 ± 1.1% a los 2 meses, a 6.9 ± 1.2% a los 4 meses, a 7.1 ± 1.5% a los 6 meses y a 7.0 ± 1.3% a los 12 meses (p < 0.001 en todos los casos). La GA disminuyó de 9.1 ± 3.1 mmol/l al inicio a 8.3 ± 2.6 mmol/l al mes, a 8.0 ± 2.2 mmol/l a los 2 meses, a 8.0 ± 2.1 mmol/l a los 4 meses, a 8.4 ± 2.6 mmol/l a los 6 meses y a 8.3 ± 2.7 mmol/l a los 12 meses (p < 0.001 en todos los casos).

En el grupo de terapia combinada, los valores de HbA1c se redujeron de 8.1 ± 1.4% a 7.7 ± 1.2% al mes, a 7.6 ±1.1% a los 2 meses, a 7.2 ± 1.2% a los 4 meses, a 7.3 ± 1.2% a los 6 meses y a 7.3 ± 1.0% a los 12 meses (p < 0.001 en todos los casos). Los descensos en la GA fueron desde 10.1 ± 3.5 mmol/l en el inicio a 8.8 ± 2.8 mmol/l al mes, a 9.1 ± 3.3 mmol/l a los 2 meses, a 8.4 ± 2.7 mmol/l a los 4 meses, a 8.8 ± 2.7 mmol/l a los 6 meses y a 9.0 ± 2.9 mmol/l a los 12 meses (p < 0.01 en todos los casos). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos.

Los niveles de HbA1c se redujeron notablemente tanto en los pacientes tratados con 500 mg/día de MET como en aquellos que recibieron 750 mg/día de la droga. Debido a que estos últimos presentaban niveles iniciales significativamente más altos que los primeros, la eficacia del fármaco se comparó en términos de la diferencia relativa entre el valor inicial y cada punto de control entre ambos grupos. Al mes, la diferencia ya era significativa. Al analizar ambos grupos por separado, no se detectaron diferencias de significación en la HbA1c y la GA en ninguno de los controles entre ambas dosis.

De los 568 pacientes en los que se analizó la eficacia de MET, 180 (31.7%) tenían > 65 años y, de éstos, 34 (5.9%) tenían > 75 años. Se observó un descenso notable en los valores de HbA1c tanto en los pacientes ancianos como en el resto, sin diferencias significativas entre ambos subgrupos. Cuando el análisis se limitó a los 34 pacientes de edad más avanzada, los niveles de HbA1c se redujeron notablemente desde 7.9 ± 1.1% a 7.4 ± 1.0% al mes, a 7.4 ± 0.7% a los 2 meses, a 7.2 ± 1.2% a los 4 meses, a 6.9 ± 1.0% a los 6 meses y a 7.2 ± 0.7% a los 12 meses. No hubo diferencias entre la eficacia de MET entre los sujetos pertenecientes al grupo de monoterapia y aquellos que formaron los grupos de terapia combinada entre hombres y mujeres o entre sujetos obesos y no obesos.

Tanto en los pacientes obesos como en aquellos que no lo eran (definidos según la Japan Society for the Study of Obesity, índice de masa corporal [IMC] > 25 kg/m2 o según la Organización Mundial de la Salud, IMC > 30 kg/m2]) se detectaron descensos significativos en la HbA1c en todos los momentos de control. Al considerar sólo los pacientes ancianos obesos y no obesos, se verificaron reducciones similares.

Se produjo una disminución sustancial del valor de la HbA1c en todos los momentos de control tanto en hombres (n = 316) como en mujeres (n = 252), sin diferencias significativas entre ambos sexos. No se observaron diferencias significativas entre la población anciana y aquella que no lo era.

Los IECA y los ARA II mejoran la sensibilidad a la insulina, por lo que la eficacia de MET se comparó en los pacientes que recibieron estos fármacos (uno o ambos) con la observada en los demás, y no se hallaron diferencias en la eficacia de la droga en estudio.

La incidencia de eventos adversos, principalmente gastrointestinales, como malestar abdominal y diarrea, fue del 7.3% (83/1 132). Se detectó hipoglucemia moderada en un solo caso que, además, recibía una sulfonilurea y un inhibidor de la alfa-glucosidasa y que mejoró al suspender la medicación. No hubo diferencias entre las frecuencias de eventos adversos entre los pacientes ancianos y aquellos que no lo eran.

Entre los 1 132 participantes en que se midieron los niveles de ácido láctico antes y después del tratamiento con MET, en 144 se encontraron por encima del límite superior normal (2.28 mmol/l) al menos una vez antes o después de recibir el fármaco. De estos 144 participantes, 57 eran ancianos. La frecuencia de pacientes con altos niveles de ácido láctico fue leve, pero significativamente superior en aquellos que eran ancianos (31.7% frente a 22.4% en los no ancianos; p = 0.02), al igual que los niveles de creatinina sérica (71.6 ± 21.2 frente a 65.4 ± 17.7 µmol/l; p < 0.05). Sin embargo, la diferencia entre los niveles elevados de ácido láctico de los pacientes ancianos y aquellos que no lo eran no resultó significativa (2.95 ± 0.89 frente a 2.90 ± 1.00 mmol/l). No se identificaron casos de acidosis láctica ni de modificaciones significativas en los niveles de tansaminasas, gamma-glutamil-transpeptidasa o creatinina durante el tratamiento. Los niveles de colesterol total disminuyeron sensiblemente de 5.42 ± 1.02 mmol/l a 5.30 ± 1.02 mmol/l a los 6 meses de tratamiento (p < 0.05).

Discusión

La biguanida MET es ampliamente utilizada en el tratamiento de la DBT2 por sus beneficios en el control glucémico y las complicaciones microvasculares y macrovasculares. La mayoría de los estudios sobre este fármaco proviene de países occidentales, donde la dosis usada es mucho mayor que la que se utiliza en Japón. Este estudio, efectuado en más de 500 pacientes, demostró que MET es segura y eficaz para el tratamiento de la DBT2 en esta población. Con dosis notablemente menores se observaron mejoras significativas en los valores de HbA1c y GA, independientes de la edad, el sexo y la obesidad. A los 4 meses, los descensos de la HbA1c fueron del 0.9% en los pacientes tratados con 750 mg/día y del 0.7% en aquellos que recibieron 500 mg/día. Otro estudio realizado en Japón informó resultados similares, en tanto que un ensayo estadounidense demostró que la respuesta depende de la dosis, por lo que se espera que el uso de una dosis mayor en los pacientes japoneses mejore aún más su control glucémico.

Si bien la edad avanzada se considera una contraindicación relativa para el uso de MET, en la práctica, gran cantidad de pacientes ancianos la reciben. En este estudio, esta población conformó aproximadamente el 30% de los participantes, y no se identificaron diferencias en la seguridad o la eficacia del fármaco. En parte, esto se debió a la exclusión de pacientes con factores de predisposición para la acidosis láctica, como los trastornos renales o hepáticos, la insuficiencia cardíaca congestiva o la enfermedad pulmonar con hipoxia, mencionados como contraindicaciones por los fabricantes. En los EE.UU. se desaconseja su uso en pacientes mayores de 80 años, salvo que los niveles de creatinina demuestren que la función renal se encuentra conservada. La frecuencia observada de niveles altos de ácido láctico fue mayor en los pacientes ancianos, tal vez porque sus niveles de creatinina también lo eran.

La acidosis láctica es una complicación infrecuente en pacientes con DBT que reciben biguanidas, principalmente fenformina. Su incidencia con este agente es de 25 a 100 casos por cada 100 000 personas-años, en tanto que con MET es de 0 a 8.4 casos por cada 100 000 personas-años, fundamentalmente en sujetos con factores de predisposición. En este estudio no se detectó caso alguno. MET mejora la sensibilidad a la insulina a nivel hepático y muscular, mediante la activación de la proteína quinasa adenosina monofosfato activada (AMP-quinasa), que reduce la liberación hepática de glucosa y aumenta su captación en el músculo esquelético. Esto sugiere su utilidad en personas obesas y con RI. Sin embargo, los autores notaron una eficacia similar en sujetos obesos y en aquellos que no lo eran. Es sabido que la edad se asocia con pérdida de masa magra (principalmente, músculo esquelético) y aumento de masa grasa, cambios que sugieren que los efectos de MET podrían diferir según la edad; no obstante, estos cambios no se observaron en el estudio presentado. Esto puede deberse a que MET ejerce sus efectos fundamentalmente a nivel hepático.

Las tiazolidindionas mejoran el control glucémico, al igual que MET, al aumentar la sensibilidad a la insulina, por lo que se señaló que resultaban más eficaces en las mujeres que en los hombres; esto no se corroboró en este estudio con MET. Las tiazolidindionas actúan a través de los adipocitos, mediante los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas gamma, en tanto que la MET actúa principalmente a nivel hepático y muscular, a través de la AMP-quinasa. La eficacia de MET no se modificó por su asociación con otros hipoglucemiantes (incluso insulina), ni con otros fármacos como los IECA o los ARA II, a los que se les había atribuido la capacidad de mejorar la sensibilidad a la insulina.

Este estudio demostró que la MET es eficaz en pacientes japoneses, que presentan menor peso que los individuos occidentales y menos resistencia a la insulina. El control glucémico mejoró incluso en los pacientes ancianos. Tanto su eficacia como su seguridad fueron independientes de la edad, el sexo, el grado de obesidad y la asociación con otros fármacos. Según los investigadores, se necesitan estudios prospectivos acerca de MET para analizar su eficacia y seguridad en los pacientes de edad avanzada con DBT2.

Ref : ENDO, GERIAT, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Geriatría