Analizan el Efecto de los Hipoglucemiantes Orales sobre el Perfil de Lípidos

• AUTOR : Roumie C, Huizinga M, Griffin M y colaboradores
• TITULO ROIGINAL : The Effect of Incident Antidiabetic Regimens on Lipid Profiles in Veterans with Type 2 Diabetes: A Retrospective Cohort
• CITA : Pharmacoepidemiology and Drug Safety 20(1):36-44, Ene 2011
• MICRO : Luego de comenzado el tratamiento con hipoglucemiantes orales, el tiempo hasta el inicio de la terapia hipolipemiantes es similar con todos los agentes; sin embargo, a los 12 meses, la metformina se asocia con un perfil más favorable de lípidos respecto de las sulfonilureas y de las tiazolidindionas.

Introducción

Los trastornos lipídicos son frecuentes en los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2); la dislipidemia habitual en estos casos incluye la reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y el aumento del nivel de triglicéridos (TG) y del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Cada una de estas alteraciones eleva en forma independiente el riesgo cardiovascular; a menudo, las medidas generales no son suficientes para corregir el trastorno y los pacientes deben recibir agentes hipolipemiantes.

Los agentes antidiabéticos orales (ADO) también pueden afectar el perfil de los lípidos. Es importante conocer el efecto de los diferentes ADO sobre los lípidos y sobre el tiempo hasta el inicio del tratamiento hipolipemiante (THL), luego de comenzada la terapia con ADO. Dos revisiones recientes analizaron estos aspectos: en la primera de ellas, los autores no encontraron resultados concluyentes para las sulfonilureas, en tanto que la metformina se asoció con el descenso del colesterol total y la rosiglitazona aumentó el LDLc, el HDLc y el colesterol total, sin efectos sobre el nivel de TG. Por su parte, la pioglitazona se asoció con el aumento del HDLc y con la reducción de los TG. Por otro lado, la revisión sistemática de 2008 concluyó que las sulfonilureas ejercen efectos mínimos sobre el LDLc y los TG, que la metformina disminuye los niveles de LDLc y de TG, y que las tiazolidindionas aumentan los de LDLc y de HDLc en comparación con la metformina o las sulfonilureas. Sin embargo, señalan los autores, la mayoría de los trabajos de las 2 revisiones sistemáticas tuvo una duración de 12 a 24 semanas.

En la presente investigación, se compararon los efectos de los diferentes ADO sobre los lípidos, se analizó si estos fármacos difieren en términos del tiempo hasta el inicio del THL y se estudió la asociación entre el comienzo de los ADO y el perfil de lípidos a los 12 meses de iniciada la terapia.

Pacientes y métodos

Los autores evaluaron en forma retrospectiva una muestra de pacientes diabéticos, registrados entre 2000 y 2007 en la base de datos farmacéutica y administrativa Veterans Affairs Mid-South Network. Se obtuvo información sobre las características demográficas, los signos vitales, los parámetros de laboratorio y el diagnóstico según la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD9-CM). Los datos farmacéuticos incluyeron, entre otros, los medicamentos utilizados, la dosis y la fecha de administración. Para los veteranos de Medicare también se obtuvieron datos hasta 2004 por medio del VA Information Resource Center (VIReC).

La población para el análisis estuvo integrada por pacientes de 18 años o más que recibieron por primera vez un ADO durante el período de estudio. Las prescripciones nuevas fueron las que se produjeron después de 365 días o más de la utilización activa de servicios farmacéuticos del VA, sin registro alguno de ADO. Fueron excluidos los pacientes con enfermedades graves -infección por el virus de la inmunodeficiencia humana/sida, cáncer, trasplante, enfermedad renal o hepática terminal o insuficiencia respiratoria-, ya que éstas pueden modificar el inicio del THL. Tampoco se incluyeron los sujetos tratados con antipsicóticos, porque estos fármacos modifican el perfil de los lípidos.

El THL basal se definió en presencia de al menos una prescripción de estatinas, colestiramina, colestipol, niacina, niacinamida, concentrado de aceites de pescado, ácidos grasos omega 3, gemfibrozil, ácido fenofíbrico, ezetimibe, clofibrato, fenofibrato o combinaciones de simvastatina más ezetimibe en el período inicial de 365 días. La valoración del tiempo hasta el inicio del THL sólo se analizó en los pacientes que no recibían estas medicaciones al inicio. Los participantes fueron seguidos desde la fecha índice (fecha de la primera prescripción del ADO) hasta el momento en que se indicó por primera vez el THL. El análisis se limitó a los sujetos con información completa al inicio y a los 12 meses. Los ADO incluyeron metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas y la combinación de metformina más sulfonilureas.

El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta el inicio del THL, en tanto que el nivel de las distintas fracciones de los lípidos a los 12 meses (entre los 9 y los 15 meses) fue una variable secundaria de evolución. Se tuvieron en cuenta diversos parámetros de ajuste, entre ellos, la edad, el sexo, la raza, el año calendario, la concentración de colesterol total, de HDLc y de TG, el uso de medicaciones que afectan el perfil de los lípidos (corticoides, hormonas tiroideas, anticonvulsivos y diuréticos tiazídicos), la presencia de enfermedad cardiovascular, los niveles de hemoglobina glucosilada, el índice de masa corporal y la utilización de recursos en salud.

La variable principal de análisis fue el tiempo hasta el inicio del THL entre los pacientes que continuaron el tratamiento con el ADO original. Mediante modelos de Cox se analizó la asociación entre el ADO y el tiempo hasta el inicio del THL, con la metformina como fármaco de referencia. Fueron excluidos los pacientes tratados con tiazolidindionas (56 de 7 337) por el escaso número. Se calcularon los hazard ratios (HR). En el segundo análisis se compararon los niveles de los lípidos en los pacientes que recibieron THL (estatinas y otras drogas) y sin éste; la utilización de la metformina fue el agente de referencia para todas las comparaciones. Por último, se realizaron análisis por edad (menos de 65 años, 65 a menos de 75 años y más de 75 años) y por la presencia de enfermedad cardiovascular.

Resultados

Entre los 19 039 pacientes que iniciaron el tratamiento con ADO, el 51% fue tratado con metformina, el 41% recibió sulfonilureas, el 1% fue asignado a tiazolidindionas (10% pioglitazona y 90%, rosiglitazona) y el 7% recibió una combinación de metformina más sulfonilureas. En el análisis del tiempo hasta el THL se incluyeron 6 917 pacientes que no habían recibido THL al inicio del estudio. El 95% de los pacientes sin THL basal fue de sexo masculino, el 72% de raza blanca, la mediana de edad fue de 61 años y el 12% tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular.

la incidencia acumulada sin ajuste para el tiempo hasta el inicio del THL; fue de 2.35 años en los pacientes que recibieron metformina, de 2.24 años en los sujetos tratados con sulfonilureas y de 1.95 año en los participantes que recibieron terapia combinada. Sin embargo, en el análisis de variables múltiples no se registraron diferencias significativas entre la metformina y los ADO restantes en términos del tiempo hasta el inicio del THL.

Los HR ajustados fueron de 1.03 para las sulfonilureas (p = 0.68) y de 1.18 para la combinación de metformina más sulfonilureas (p = 0.28). Los análisis de sensibilidad mostraron los mismos resultados. En los modelos en los cuales se permitió con el tiempo el cambio de la medicación, los resultados fueron similares a los del análisis primario para la exposición a un único ADO, pero no para la combinación de metformina más una sulfonilurea. En los primeros 120 días, los pacientes tratados con esta combinación tuvieron una probabilidad más alta de comenzar el THL respecto de los individuos que sólo recibieron metformina (HR ajustado: 1.69; p = 0.005). En cambio, después de 120 días, los pacientes con terapia combinada tuvieron menos riesgo de iniciar el THL, respecto de los sujetos tratados con metformina (HR ajustado: 0.58; p = 0.06).

Al analizar los valores del LDLc (n = 1 677) se observó que en los pacientes tratados con metformina dichos valores disminuyeron de una mediana basal de 103 a 92 mg/dl a los 12 meses. La intersección del modelo de regresión lineal, correspondiente al valor promedio para un hombre blanco de mediana edad, tratado con metformina y sin antecedentes cardiovasculares, que ingresó a la cohorte en 2000, fue de 101.8 mg/dl. El LDLc a los 12 meses en los otros grupos de exposición no difirió significativamente del registrado en los pacientes tratados con metformina (diferencia ajustada en los 12 meses: sulfonilurea, 2 mg/dl; tiazolidindionas, 9.7 mg/dl; metformina más sulfonilureas, -2.40 mg/dl). Los pacientes que recibieron estatinas tuvieron un LDLc de 16.7 mg/dl más bajo respecto de aquellos tratados con otros hipolipemiantes (p < 0.0001).

Al evaluar el HDLc (n = 1 891), los sujetos tratados con metformina tuvieron una mediana basal y a los 12 meses de 35 y 37 mg/dl, respectivamente. La intersección para los 12 meses fue de 37.26 mg/dl. En comparación con la metformina, el uso de una sulfonilurea se asoció con un HDLc 1.36 mg/dl más bajo (p < 0.0001) a los 12 meses. La combinación de metformina más sulfonilureas también se acompañó de un HDLc 1.59 mg/dl inferior (p = 0.028) a los 12 meses.

En el análisis del colesterol total (n = 1 906), los pacientes que recibieron metformina tuvieron una concentración mediana basal y a los 12 meses de 182 y de 165 mg/dl, en igual orden. La intersección en el modelo de regresión lineal fue de 179.2 mg/dl. En comparación con la metformina, la utilización de una tiazolidindiona se asoció con un aumento del colesterol total de 19.08 mg/dl (p = 0.040) a los 12 meses. Las estatinas se asociaron con un descenso del colesterol de 18.58 mg/dl (p < 0.0001).

Al analizar los TG (n = 1 889), los pacientes tratados con metformina tuvieron una mediana basal de TG de 185 mg/dl; a los 12 meses, los valores fueron de 155 mg/dl. La intersección en el modelo de regresión lineal fue de 174.3 mg/dl. A los 12 meses, los pacientes que recibieron sulfonilureas tuvieron niveles de TG 5.7% (p = 0.007) más altos en comparación con los sujetos tratados con metformina, mientras que los pacientes asignados a tiazolidindionas tuvieron un aumento del 24.8% (p = 0.043) de los TG en comparación con los individuos que recibieron metformina. En el grupo tratado con metformina más sulfonilureas, los valores de los TG no difirieron de los observados en los pacientes que recibieron metformina. La utilización de estatinas a los 12 meses se asoció con un descenso del 5.62% (p = 0.014) de los TG, mientras que el inicio del THL (sin estatinas) se asoció con una disminución del 8.3% (p = 0.021).

Discusión

La dislipidemia es un trastorno habitual en los pacientes con DBT2; las recomendaciones vigentes establecen el THL en los pacientes con LDLc y TG elevados y con HDLc bajo. Sin embargo, según los resultados del NHANES de 1999-2000, sólo el 3% de los pacientes con diabetes tuvo los valores de los lípidos en el espectro deseado.

Los resultados de la presente investigación indican que en los pacientes que comienzan el tratamiento con ADO, la mediana del tiempo hasta el inicio del THL es de aproximadamente 2 años, similar con los diferentes esquemas. Sin embargo, a los 12 meses de terapia, el uso de la metformina se asoció con un perfil de lípidos más favorable, respecto de las sulfonilureas y de las tiazolidindionas, independientemente del THL. Los cambios más favorables se observaron en los pacientes que fueron tratados con estatinas, mientras que todos los THL se asociaron con modificaciones moderadas en la concentración de los TG.

Los resultados coinciden con los de un metanálisis en el cual las tiazolidindionas elevaron el LDLc en aproximadamente 10 mg/dl, mientras que las sulfonilureas ejercieron efectos mínimos sobre este parámetro. En el metanálisis, sólo la rosiglitazona y las sulfonilureas de segunda generación aumentaron los TG, respecto del placebo o de la metformina. En el presente estudio también se encontraron incrementos importantes de los TG con las tiazolidindionas y las sulfonilureas, en comparación con la metformina. Los resultados demuestran cómo los estudios de observación complementan y aumentan la información obtenida en los trabajos clínicos, ya que revelan los efectos de los fármacos en la práctica diaria.

La falta de información sobre algunos parámetros, la posibilidad de consumo de niacina y de aceites de pescado que se venden sin receta y la inclusión solamente de veteranos con diabetes son algunas de las limitaciones de la investigación.

En conclusión, señalan los expertos, los hallazgos del presente estudio no revelaron diferencias significativas en el tiempo hasta el inicio del THL en los sujetos que comienzan el tratamiento con ADO. Sin embargo, a los 12 meses de comenzada la terapia, la metformina se asoció con un perfil más favorable de lípidos, en comparación con las sulfonilureas y las tiazolidindionas. Por lo tanto, la metformina parece el fármaco con menos efectos deletéreos sobre los lípidos; no obstante, se requieren estudios aleatorizados a largo plazo para establecer conclusiones definitivas.

Ref : ENDO, CLMED, FARMA, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología