Analizan el Papel del Papilomavirus Humano como Factor de Riesgo para el Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello

• AUTOR : Bisht M, Bist S
• TITULO ORIGINAL : Human Papilloma Virus: A New Risk Factor in a Subset of Head and Neck Cancers
• CITA : Journal of Cancer Research and Therapeutics 7(3):251-255, Jul 2011
• MICRO : El consumo de alcohol y tabaco es un factor de riesgo conocido para la aparición de cáncer de cabeza y cuello. Recientemente, se ha postulado que la infección por el papilomavirus humano, particularmente el tipo 16, es responsable de un subtipo de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. 

Introducción

La mayor parte de los cánceres de cabeza y cuello que se diagnostican en todo el mundo son carcinomas de células escamosas (CCE). El tabaquismo y el alcoholismo se consideran los agentes causales más importantes para este tipo de tumores. No obstante, la asociación entre papilomavirus humano (HPV) y CCE de cabeza y cuello está siendo investigada desde hace varias décadas. La información disponible apunta a una fuerte asociación entre los carcinomas orofaríngeos, sobre todo los de origen amigdalino, y la infección con cepas de HPV de alto riesgo, por lo general, HPV-16.

La presente revisión describe los principios de la inducción de la carcinogénesis por parte del HPV en los CCE de cabeza y cuello y sus principales consecuencias en la práctica clínica.

Mecanismo de acción molecular del HPV

El HPV presenta una particular afinidad por el epitelio de células escamosas de los seres humanos. Existen más de 120 cepas identificadas del virus, las cuales pueden dar lugar a un amplio espectro de lesiones epiteliales, desde una hiperplasia benigna hasta lesiones con alto potencial de malignidad. Los HPV de tipo 1, 2 y 4 habitualmente son productores de verrugas, mientras que los tipos 6 y 11 se asocian con papilomas respiratorios. Asimismo, existe un subgrupo de HPV de alto riesgo (tipos 16, 18, 33 y 35) que se asocian con lesiones preneoplásicas.

El genoma del HPV está formado por una doble cadena de ácido desoxirribonucleico (ADN) que se encuentra dentro de la cápside viral, y su replicación depende en gran medida de la maquinaria de replicación del ADN de la célula huésped. El potencial oncogénico del virus ha sido atribuido a su capacidad para insertar proteínas (entre ellas, las proteínas E6 y E7) en el genoma de la célula huésped, lo que da como resultado una interrupción en la función de dos genes supresores de tumores, el p53 y el del retinoblastoma (pRb). En consecuencia, se producen alteraciones en la apoptosis, en el mecanismo de reparación del ADN y en la regulación del ciclo celular que llevan a la inmortalización de la célula, con la consiguiente formación del fenotipo maligno.

La interrupción de la función de los genes supresores de tumores p53 y pRb son hallazgos comunes en los carcinomas de cabeza y cuello. Sin embargo, existe una diferencia entre el mecanismo específico por el cual el HPV inactiva estos genes en comparación con el de los otros agentes etiológicos (alcohol y tabaco). La exposición excesiva al alcohol o al tabaco produce la inactivación epigenética de los genes TP53, p16 y RB1 mediante una progresión de múltiples pasos desde la célula normal hasta la displasia y el carcinoma. Por su parte, en los tumores inducidos por el HPV, las proteínas del virus interrumpen las vías del p53 y del pRb sin inactivar sus genes, y dado que el pRb regula negativamente la expresión del p16, se produce un aumento en la expresión de este último. Se ha propuesto que esta sobreexpresión del p16 podría utilizarse como marcador para la infección por HPV de alto riesgo, lo que permitiría reemplazar los costosos y laboriosos procesos de detección y tipificación del ADN del virus.

Epidemiología

La prevalencia del HPV en los CCE de cabeza y cuello se ha calculado entre el 11% y el 44%. Una reciente revisión ha revelado que la prevalencia total de la infección por HPV en ese tipo de tumores es del 25.9%, y resultó significativamente más alta entre los pacientes con CCE orofaríngeo (35.6%) en comparación con los carcinomas orales (23.5%) y los laríngeos (24.0%). Al clasificar la presencia del HPV según la localización tumoral, el virus fue hallado en el 17% al 40% de los tumores de base de lengua y en el 21% al 100% de los tumores de amígdalas, con una prevalencia promedio del 50% para esta última localización. En cambio, sólo entre el 2.3% y el 25% de los CCE de la cavidad oral resultaron ser positivos para HPV.

Asimismo, el HPV-16 es el que se detecta con mayor frecuencia en los CCE de cabeza y cuello. Si bien este tipo de HPV suele hallarse en forma aislada, en ocasiones se encuentra asociado con otros subtipos oncogénicos (generalmente, el 18; con muy baja frecuencia, el 33 o el 35).

Vía de transmisión oral del HPV y localización de tumores asociados

El modo de transmisión del HPV en los CCE de cabeza y cuello aún no es del todo claro. Se han postulado varias teorías, incluyendo transmisión perinatal, autoinfección por contacto oral genital y transmisión sexual por contacto genital oral. Numerosos estudios sugieren que la infección por HPV se adquiere por vía sexual. Sin embargo, la transmisión por contacto oral directo o por otros medios no puede excluirse por completo.

En la orofaringe existen áreas epiteliales específicas, tales como la unión columnar escamosa a nivel de las criptas amigdalinas, que son similares a la zona de transformación del cuello uterino en donde se origina la mayoría de los cánceres de dicha localización. Sin embargo, aún se desconoce si el cáncer del área amigdalina que se asocia con el HPV se origina en las criptas o en el epitelio superficial.

De todos modos, es importante destacar que la mayoría de las mujeres con infección por HPV no presentan neoplasias. De hecho, el 80% de las pacientes con infección cervical por este virus logra eliminar la infección en forma espontánea. En forma similar, si la infección persistente por HPV en la región de cabeza y cuello es un factor de riesgo para el cáncer orofaríngeo aún no ha sido demostrado fehacientemente, aunque se ha sugerido que la exposición al HPV-16 podría preceder a la aparición de cáncer en 10 años o más.

Diagnóstico de la infección por HPV y clasificación de los tumores

Para detectar el ADN del HPV en muestras extraídas de la cavidad bucal se requiere una técnica altamente sensible, específica y confiable. La tasa de detección del HPV en los CCE de cabeza y cuello varía según el método utilizado y el tejido examinado. Tanto las muestras de tejido de la cavidad oral como las células exfoliadas pueden ser utilizadas para la detección del virus. La mayor disponibilidad de ADN se obtiene con el congelamiento de tejido, más que con las técnicas que utilizan parafina o formol. Asimismo, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es el método disponible más sensible para la detección del HPV.

De todos modos, se debe tener presente que la sola presencia del ADN viral no es suficiente para probar una relación causal; sólo el ADN transcripcionalmente activo es biológica y clínicamente relevante como factor de riesgo de cáncer orofaríngeo. Por lo tanto, la detección de proteínas o ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del virus podría ser un método ideal para clasificar un tumor como verdaderamente asociado al HPV; esta determinación no es posible en tejidos procesados con parafina o formol. Asimismo, la medición de los niveles de p16 por inmunohistoquímica podría servir como marcador biológico de una infección por HPV de alto riesgo. En este sentido, un estudio ha clasificado los CCE orofaríngeos en tres categorías: clase I: negativo para HPV/sin expresión de p16; clase II: positivo para HPV/sin expresión de p16; clase III: positivo para HPV/con expresión de p16. Sólo los tumores de clase III se consideran verdaderamente asociados con el HPV.

Características clínicopatológicas del carcinoma orofaríngeo asociado con el HPV

Los tumores positivos para el HPV presentan algunas características clínicas e histopatológicas distintivas. Estos tumores son más comunes en pacientes jóvenes (menores de 40 años) y tienen una relación hombre/mujer de 4:1. Generalmente se presentan como un tumor primario de pequeño tamaño u oculto, con enfermedad avanzada a nivel del cuello. Histológicamente, se trata de CCE no queratinizantes, con características basaloides, excesivas mitosis y necrosis tipo comedo (comedonecrosis). Estos tumores presentan, además, un perfil inmunohistoquímico diferente (p16 de alta reactividad y p53 de baja reactividad).

Con frecuencia, los CCE asociados con el HPV se presentan en no fumadores o en personas que no consumen alcohol. Independientemente de este hecho, el HPV tendría un efecto aditivo, o incluso, sinérgico, con el tabaco y el alcohol en relación con el incremento del riesgo de CCE de cabeza y cuello. Asimismo, varios estudios han indicado que aquellos pacientes con mayor número de parejas sexuales y los que practican sexo oral tienen mayor probabilidad de tener tumores positivos para el HPV.

Por otra parte, se ha sugerido que los tumores positivos para el HPV son más radiosensibles y tienen un mejor pronóstico que los clásicos CCE queratinizantes. Un estudio informó que la supervivencia a 5 años fue del 79% para los primeros, contra un 20% para los segundos. Además, la supervivencia libre de enfermedad fue del 75%, comparado con un 15%, respectivamente, y la recurrencia local a 5 años, del 14% contra el 45%.

Prevención del HPV y terapia génica

Existen actualmente dos vacunas disponibles contra el HPV. Una es tetravalente y protege contra los subtipos 6, 11, 16 y 18; la otra vacuna, bivalente, protege específicamente contra los subtipos oncogénicos 16 y 18. Ambas están indicadas para reducir la incidencia de cáncer y lesiones precancerosas en el cuello uterino. Dado el alto nivel de protección que se alcanza con estas vacunas, se postula que la vacunación profiláctica contra el HPV logrará prevenir un número significativo de carcinomas cervicales en el futuro. También se cree que estas vacunas reducirán la incidencia de cáncer orofaríngeo, anal, vulvar, vaginal y peniano asociados con el HPV.

Sin embargo, las vacunas profilácticas no son útiles para el tratamiento de la enfermedad ya existente. Por lo tanto, es necesario hallar terapias efectivas para tratar a los pacientes infectados. En este sentido, la terapia génica dirigida contra los oncogenes E6 y E7 del HPV podría ser una opción válida, ya que se ha descubierto que si se suprime la expresión de estas proteínas virales, la expresión del p53 y del pRb aumenta, por lo que se restauraría la apoptosis y se reduciría la generación de los tumores. De todos modos, aún se requiere una comprensión más profunda de estos mecanismos para conseguir un uso apropiado de la terapia génica.

Conclusión

La información disponible confirma que la infección por el HPV-16 y, en menor medida, por otras subtipos de alto riesgo de HPV, constituye un factor de riesgo independiente para un subtipo de CCE orofaríngeo, especialmente el que se origina en las amígdalas. De todos modos, aún se requieren más estudios para esclarecer la asociación existente entre HPV, tabaco y alcohol, así como para hallar métodos más apropiados para la detección de la infección por HPV y determinar la repercusión de las vacunas anti-HPV sobre el carcinoma orofaríngeo asociado con el virus.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología