Analizan el Efecto Antinociceptivo de los Canabinoides en la Vejiga

• AUTOR : Tyagi P, Tyagi V, Yoshimura N, Chancellor M
• TITULO ORIGINAL : Functional Role of Cannabinoid Receptors in Urinary Bladder
• CITA : Indian Journal of Urology 26(1):26-35, Ene 2010
• MICRO : La presencia de receptores de canabinoides en la vejiga y el efecto analgésico que ejercen los agonistas de dichos receptores plantean la posibilidad de una nueva alternativa terapéutica en condiciones dolorosas como la cistitis intersticial o el síndrome de vejiga dolorosa.

Introducción

En la cultura oriental, los fitocanabinoides que se obtienen de la planta de cannabis o marihuana fueron utilizados desde tiempos ancestrales debido a sus propiedades analgésicas, ansiolíticas, antieméticas y antiespasmódicas. Mediante la investigación del perfil farmacológico y químico de la planta de cannabis se detectaron más de 50 compuestos. El delta9 tetrahidrocannabinol (delta9-THC) es la principal sustancia psicoactiva, además de otros dos compuestos como el cannabidiol (CBD) o el cannabinol (CBN). Los estudios sobre los blancos biológicos del delta9-THC llevaron a la identificación de dos tipos de receptores canabinoides (RCB), RCB1 y RCB2, pertenecientes a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G heptahelicoidal.

Los RCB1 son los más numerosos en el cerebro y otras regiones del sistema nervioso central, involucradas en la transmisión y modulación del dolor, como el asta posterior de la médula y la sustancia gris periacueductal. También se ubican a nivel periférico en tejidos neuronales y no neuronales. Los RCB2 sólo se encuentran en las células del sistema inmune y en las células de la glía del cerebro. Los RCB2 desempeñan distintas funciones: alteran el humor, controlan la alimentación, el apetito, la actividad motora, la coordinación, la analgesia, la modulación del sistema inmune y de la motilidad intestinal.

Dada la expresión de los RCB en distintos tejidos, estas sustancias ejercen diferentes acciones, como la inducción de la proliferación, el crecimiento y la apoptosis de distintos tipos celulares (neuronas, linfocitos, entre otros). También pueden alterar la función reproductiva debido a la expresión de los RCB1 en el aparato reproductor (testículos, próstata y conductos deferentes).

Transducción de señales de los RCB

Los RCB1 y RCB2 se acoplan en forma negativa con la adenilciclasa e inhiben al AMPc y a la proteína quinasa activada por mitógenos. Asimismo, los RCB1 se acoplan con las proteínas Gig/o sensible a la toxina pertussis para inhibir a los canales de calcio tipo L-, N-, y P/Q y activar a los de potasio. Los ligandos endógenos de estos receptores se denominan endocanabinoides (END) como la anandamida, el 2-araquidonoilglicerol, la virodamina, y el éter de noladin.

Estructuralmente, los END son semejantes a los icosanoides debido a que derivan del ácido araquidónico, que es un ácido graso poliinsaturado precursor de distintos metabolitos bioactivos como las prostaglandinas, los tromboxanos o los leucotrienos. La mayoría de los END actúan mediante la unión con receptores y tienen la capacidad de actuar como inhibidores retrógrados de la neurotransmisión en las sinapsis gabaérgicas y glutamatérgicas. Además, modulan la transmisión postsináptica de la noradrenalina y la dopamina.

Los END son transportados al interior de la célula mediante un mecanismo específico de recaptación y luego son degradados por dos enzimas, la amida hidrolasa de ácidos grasos y la monoacilglicerol lipasa.

Los END como la anandamida se diferencian de otros neurotrasmisores debido a que no son almacenados en vesículas y liberados de éstas, sino que salen desde la membrana celular neuronal durante la inflamación.

La expresión de los RCB en la vejiga

Recientemente se realizó un ensayo clínico multicéntrico, el Cannabinoids in Multiple Sclerosis Study (CAMS), que llevó a que se investigue la expresión de los RCB en la vejiga, precisamente en el urotelio y el detrusor. Durante este estudio se asignó aleatoriamente a 630 pacientes a uno de los siguientes tres grupos: tratamiento con extracto de cannabis, tratamiento con delta9-THC o placebo. Durante la investigación todos los participantes completaron diarios de incontinencia. Al finalizar el estudio se observó que los individuos que recibieron extracto de cannabis o delta9-THC presentaron una reducción significativa de los episodios de incontinencia de urgencia y mejoraron el control vesical. La eficacia fue ligeramente mayor con el primero que con el segundo, lo que sugiere que otros principios presentes en el extracto, como el CBD y el CBN, podrían antagonizar algunos efectos indeseables del delta9-THC y contribuir en mayor medida al control de los síntomas vesicales.

Un estudio reciente determinó la presencia de RCB1 y RCB2 en la vejiga de ratas mediante pruebas inmunohistoquímicas y funcionales. Debido a estos hallazgos, con distintas técnicas se examinó la expresión de los RCB1 y los RCB2 en el tejido vesical cadavérico de seres humanos. La presencia de estos receptores en el urotelio y el detrusor se investigó mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, y la expresión de las proteínas se analizó con pruebas inmunoshistoquímicas y Western blot. Con la PCR en tiempo real se pudo comprobar la presencia de los dos tipos de receptores en el urotelio y en el detrusor, aunque la expresión de ambos era dos veces mayor en el urotelio (p < 0.05). La inmunofluorescencia detectó que la expresión ocurría exclusivamente en la vejiga y no en las células infiltrantes.

La activación de los RCB1 y los RCB2 atenúa las contracciones inducidas por el impulso eléctrico en las fibras del detrusor. Los efectos inhibitorios de los agonistas de los receptores de END podrían ser atribuidos a los RCB1 a nivel presináptico, que disminuyen la liberación de trasmisores que inducen la contracción. Es sabido que los END y los RCB1 intervienen en la regulación de la contractilidad del músculo liso mediante un mecanismo relacionado con la reducción de la liberación de acetilcolina de los terminales nerviosos colinérgicos, aunque queda pendiente estudiar el papel que desempeñan en los terminales no colinérgicos y no adrenérgicos de la vejiga.

Efectos farmacológicos de la anadamida sobre la vejiga

Un dato interesante que pudieron demostrar algunos autores es la diferencia entre el efecto farmacológico de los agonistas sintéticos de los receptores END con estos últimos. Un ejemplo de END es la anandamida. En las pruebas cistométricas, esta última aumenta en un 26% la presión intravesical premiccional (TP) y disminuye en un 29% el intervalo miccional (MI); sin embargo, el agonista sintético CPP55940 incrementa la TP en un 124% y la MI en un 46%. Asimismo, la anandamida mejoró las contracciones mediadas por la estimulación nerviosa y el CPP55940 las disminuyó.

Este efecto único de la anandamida podría ser consecuencia de su acción sobre los RCB1 acoplados a la proteína G y sobre los canales de los receptores de potencial transitorio (RPTV1). En bajas concentraciones, este END tiene un efecto inhibitorio presináptico, mientras que a altas concentraciones las acciones sobre los RPTV1 contrarrestan el efecto sobre los RCB1 y los RCB2. La activación de los canales puede llevar a la desensibilización y a la pérdida de la inhibición presináptica.

Se cree que la concentración de la anandamida y el momento de la exposición determinan cuál de los efectos prevalecerá. Por ejemplo, en roedores agrava la cistitis inducida por ciclofosfamida debido a su efecto sobre los canales RPTV1, por lo que produce hiperactividad del detrusor e hiperalgesia. No obstante, también puede atenuar la hiperactividad cuando ésta es inducida por la instilación vesical del factor de crecimiento neuronal.

La mayoría de las células que expresan a los canales de RPTV1 también expresan a los RCB1. La cercanía de ambos tipos de receptores podría facilitar el efecto dual y dependiente de la concentración de anandamida. El efecto dual dependiente de la dosis de canabinoides también se observó a nivel del sistema inmune ya que en dosis bajas induce la proliferación celular y en altas dosis pueden suprimir el crecimiento o promover la apoptosis. La capacidad de algunos ligandos de activar a los distintos sistemas de transducción de señales (RCB y canales RPTV1) sugieren que ambos podrían interactuar. Además, la sensibilización de los RCB1 y la desensibilización de los RPTV1 en la vejiga podría ser una estrategia que protege contra la inflamación.

La elaboración de fármacos que actúan sobre los RCB

Distintas investigaciones demostraron que los canabinoides sintéticos y semisintéticos que carecen de efectos psicotrópicos son efectivos contra distintas condiciones que se acompañan de dolor intenso, incluso en los casos refractarios a los opioides. Los agonistas de los RCB1/RCB2 suprimen la transmisión nociceptiva y, en modelos animales de nocicepción aguda y persistente, inhiben las conductas relacionadas con el dolor ya que actúan en distintos niveles (espinal, supraespinal y sitios periféricos).

Los nuevos fármacos elaborados sobre la base de los mecanismos de acción de los canabinoides se clasifican en agonistas directos e indirectos. Los agonistas directos activan de manera selectiva a los RCB1, a los RCB2 o a ambos. Los agonistas de los RCB2 no se asocian con los efectos adversos que se relacionan con los agonistas de los RCB1, por lo que podrían ser una nueva alternativa para lograr la analgesia. El fundamento del mecanismo de acción de los agonistas indirectos sostiene que la degradación metabólica limita el efecto terapéutico de los END. Sobre la base de este concepto, los agonistas indirectos bloquean los mecanismos metabólicos como la recaptación celular o la hidrólisis enzimática y, de esta manera, potencian el efecto de los END. Asimismo, actúan sobre los tejidos donde tienen lugar la síntesis y la degradación de estas sustancias, por lo que el número de efectos indeseables es menor que el que se observa con los agonistas directos. Otra ventaja de los agonistas indirectos es que al actuar sobre la regulación en aumento de los END, se observan todos los efectos derivados de la activación de distintos receptores (RCB1, RCB2 y RPTV1).

Según los autores, uno de los desafíos actuales más importantes para la comunidad científica es la identificación de compuestos seguros y efectivos en el tratamiento del dolor, sobre todo el dolor crónico que se asocia con el síndrome de vejiga dolorosa o la cistitis intersticial, ya que las terapias convencionales presentan limitaciones serias. Dado el efecto que demostraron los END en distintos estudios clínicos y preclínicos, se podría suponer que los agonistas de los receptores de estas sustancias al actuar sobre las vías nociceptivas que se originan en la vejiga podrían modular las vías sensitivas vesicales.

La vía de administración y sus efectos sobre la biodisponibilidad y la toxicidad

Las vías de administración de los canabinoides pueden determinar el efecto terapéutico y los efectos adversos. Cuando se consume por vía inhalatoria en cigarrillos o por vía oral, los efectos adversos más conocidos son el aumento del apetito, la taquicardia, la hipotensión ortostática, la irritación pulmonar, las alteraciones cognitivas y de la coordinación motora, la ansiedad, la paranoia y la psicosis. Asimismo, la biodisponibilidad de los canabinoides por vía oral es incierta. Estos hallazgos llevaron a la evaluación de vías de administración alternativas. La creación de vías de administración local de canabinoides podría mejorar la biodisponibilidad y reducir el número de efectos adversos a nivel central. Recientemente se aprobó en Canadá un aerosol sublingual que contiene proporciones iguales de delta9-THC y CBD como tratamiento adyuvante del dolor neuropático en pacientes con esclerosis múltiple. El fundamento para combinar ambas sustancias es que el CBD antagoniza los efectos indeseables (taquicardia, sedación e intoxicación) del delta9-THC y podría contribuir con las propiedades antieméticas y analgésicas. Esto se produce porque el delta9-THC tiene la capacidad de activar a los RCB1 y RCB2, pero en el caso del CBD la afinidad por estos receptores es escasa o nula.

La administración intravesical de canabinoides

La administración intravesical de fármacos permite limitar los efectos potencialmente tóxicos y potenciar los terapéuticos en un solo sitio de acción. Debido al éxito con la administración local de otras sustancias (antimuscarínicos, capsaicina, toxina botulínica) se elaboró un sistema de administración vesical de canabinoides mediante liposomas. Habitualmente los fitocanabinoides y los canabinoides sintéticos no son solubles al agua, por lo que la fórmula de liposomas le otorga la solubilidad necesaria.

El AJA es un agonista selectivo de los RCB1 y los RCB2 y un derivado sintético de la nabilona, que fue aprobada en Canadá para el tratamiento de la emesis inducida por la quimioterapia. En ratas, la instilación de liposomas de AJA en la vejiga antes de la infusión local de ácido acético activa a los RCB y puede mitigar el dolor inducido por el ácido. El efecto terapéutico se midió tomando en cuenta el porcentaje de reducción del MI luego de la infusión de ácido acético. Aparentemente, en la acción local los agonistas CB1 activan a los RCB1 que se ubican en los plexos nerviosos suburoteliales y esto reduce la excitabilidad aferente que provoca el ácido acético. Las administración local de canabinoides también podría inhibir la activación del factor nuclear kappa B y suprimir la hiperalgesia.

Los agonistas de los RCB2 actuarían sobre los mastocitos de la vejiga y estas células podrían contribuir con la hiperalgesia que desencadena la irritación local. Asimismo, la activación de estos receptores en células no neuronales podría suprimir la liberación de mediadores de inflamación en tejidos inflamados.

Dados los hallazgos de los distintos estudios, los autores proponen que la administración intravesical de canabinoides podría potenciar los efectos de estos fármacos y reducir los efectos colaterales psicotrópicos y disfóricos. Asimismo, opinan que la identificación de los RCB1 y los RCB2 en la vejiga humana podría abrir nuevas opciones terapéuticas en pacientes con cistitis intersticial o con síndrome de vejiga dolorosa. Por este motivo, sostienen la necesidad de realizar nuevos estudios sobre tejido vesical de estos pacientes para confirmar la utilidad de estos fármacos en el dolor genitourinario.

Especialidad: Bibliografía - Urología