Mecanismos de Reducción del Riesgo Cardiovascular de Fenofibrato Independientemente de la Disminución en los Niveles de Triglicéridos

• AUTOR : Tsai A, Steffen B, Tsai M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Short-Term Fenofibrate Treatment Reduces Elevated Plasma Lp-PLAMass₂ and sVCAM-1 Levels in a Subcohort of Hypertriglyceridemic GOLDN Participants
• CITA : Translational Research 158(2):99-105, Ago 2011
• MICRO : El tratamiento con fenofibrato reduce los niveles inicialmente elevados de fosfolipasa A₂ asociada a lipoproteína y de la molécula de adhesión celular vascular tipo 1, ambas relacionadas con la activación endotelial, lo que explicaría sus efectos favorables sobre el riesgo cardiovascular en pacientes determinados.

Introducción

La fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína (Lp-PLA2) es una enzima sintetizada por los macrófagos, que deriva de la familia de las fosfolipasas A2 y se une principalmente a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Su actividad se relaciona con la inflamación, el estrés oxidativo y la activación endotelial, todos factores asociados con aumento en las tasas de enfermedad cardiovascular (CV). Un metanálisis reciente señaló que tanto la actividad como la masa de la Lp-PLA2 se vinculan con mayor riesgo de enfermedad coronaria.

La asociación de la Lp-PLA2 con el estrés oxidativo y la inflamación está mediada por la hidroxilación de las LDL oxidadas (LDLox) a ácidos grasos oxidados y lisofosfatidilcolina (LysPC). Esta sustancia se considera proaterogénica y quimiotáctica para los macrófagos, los linfocitos y las células del músculo liso vascular. Por otro lado, tanto los ácidos grasos oxidados como la LysPC son capaces de inducir el aumento en la expresión de la molécula de adhesión celular vascular tipo 1 (VCAM-1), que es un marcador característico de la activación endotelial que se libera a la circulación a partir de las células endoteliales. En teoría, los tratamientos farmacológicos que reducen los niveles de la Lp-PLA2 deberían, también, disminuir la expresión de la VCAM-1 y, de esta manera, el riesgo de enfermedad CV.

El fenofibrato es un agonista del receptor activado por el factor proliferador de peroxisomas alfa, que demostró disminuir la actividad y la masa de la Lp-PLA2. Sin embargo, aún no se ha investigado en un estudio de población amplio si el fenofibrato se vincula, además, con el descenso de la VCAM-1, asociación que, hasta el momento, parece poco congruente. También se informó que el efecto del fenofibrato sobre un objetivo terapéutico determinado se asocia fuertemente con la concentración inicial de esa meta. Este fenómeno se ha observado en relación con los objetivos terapéuticos tradicionales, como las concentraciones de triglicéridos (TG), pero podría tener consecuencias importantes en términos de los marcadores de oxidación y de la activación endotelial. Es por esto que se hace necesario demostrar un efecto similar tanto para la Lp-PLA2 como para las VCAM-1. Finalmente, también se sugirió que la expresión de la Lp-PLA2 podría estimularse en presencia de LDLox, por lo cual las modificaciones en estas lipoproteínas, el tamaño de las partículas de LDL y su cantidad, serían relevantes.

Materiales y métodos

El trabajo aquí presentado comprendió una subpoblación del estudio Genetics of Lipid-lowering Drugs and Diet Network (GOLDN). Este estudio, patrocinado por los National Institutes of Health, incluyó tres generaciones de familias seguidas en 2 centros clínicos, en su mayoría de raza blanca y de ascendencia europea. El objetivo principal del GOLDN fue investigar la interacción entre los factores genéticos y ambientales sobre las respuestas al tratamiento con fenofibrato.

Los participantes del estudio tomaron parte en una evaluación inicial y se les solicitó que interrumpieran el uso de fármacos hipolipemiantes durante 4 semanas. Se tomaron muestras de sangre en ayunas a las 4 a 8 semanas, en 2 días consecutivos, antes de comenzar el tratamiento con fenofibrato. El diseño del estudio fue abierto, los participantes recibieron comprimidos de 160 mg de fenofibrato en cantidad suficiente para 28 días y se les indicó que tomaron uno diariamente con el desayuno, durante al menos 21 días.

Los 96 participantes fueron seleccionados con base en sus niveles iniciales elevados de TG (> 150 mg/dl). Todos firmaron un consentimiento informado en la primera visita y el protocolo del estudio fue aprobado por las Institutional Review Boards de las universidades de Minnesota, Utah y Tufts.

Se determinaron los niveles plasmáticos de las LDLox y la VCAM-1, la masa de la Lp-PLA2 y los tamaños y las cantidades de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de las LDL. La población se clasificó por tercilos según los niveles iniciales de cada marcador (Lp-PLA2 o VCAM-1).

Las diferencias entre los valores previos al tratamiento y los posteriores a éste se analizaron con la prueba de la t de Student y se consideró significativo un valor de p < 0.05. La asociación entre la masa de la Lp-PLA2 y las VCAM se analizó mediante las correlaciones de Pearson, usadas para evaluar los niveles previos al tratamiento y los posteriores a éste, así como los cambios observados con él.

Resultados

El tratamiento con fenofibrato se asoció con aumentos significativos en los niveles de colesterol asociado con HDL (HDLc; 4.44 mg/dl, p < 0.0001) y de colesterol asociado con LDL (LDLc; p = 0.0475) y con descensos significativos en los de TG (-150.9 mg/dl, p < 0.0001). Con respecto a las Lp-PLA2, a las 3 semanas del uso de fenofibrato se verificó aumento promedio del 30.1% en su masa en los participantes ubicados en el tercil más bajo (p = 0.0003). No se observaron diferencias significativas en los sujetos ubicados en el segundo tercil y hubo un descenso promedio del 35.3% (p < 0.0001) en el tercer tercil.

En cuanto a los niveles de las VCAM-1, a las 3 semanas el uso de fenofibrato se relacionó con un aumento promedio del 14.7% (p = 0.0096) en los participantes con niveles iniciales más bajos (primer tercil); en los terciles 2 y 3 se observaron descensos promedio de 7.74% (p = 0.0109) y de 17.2% (p <0.0001), respectivamente.

Las correlaciones de Pearson no identificaron asociaciones significativas entre las modificaciones de la masa de la Lp-PLA2 y las de los niveles de las VCAM-1 (p = 0.6804) ni entre las modificaciones de la masa de la Lp-PLA2 y las concentraciones de las LDLox (p = 0.1086). La masa inicial de la Lp-PLA2 y los niveles iniciales de las LDLox se asociaron en forma débil y negativa (corr = -0.23540, p = 0.0210). Se hallaron correlaciones no significativas entre los cambios posteriores al tratamiento en las concentraciones de TG y los cambios en la masa de la Lp-PLA2 o los niveles de las VCAM-1.

Discusión

Los fibratos, como clase farmacológica, se utilizan en conjunto con la dieta para el tratamiento de la hipertrigliceridemia; al disminuir los niveles de TG y elevar los del HDLc, se busca lograr un descenso en el riesgo de aterosclerosis y eventos CV. Si bien son agentes eficaces para reducir las concentraciones de TG, la bibliografía es contradictoria en cuanto a su capacidad para disminuir el riesgo CV.

El gemfibrozil demostró reducir significativamente el riesgo de eventos CV, aunque sólo parte de sus beneficios pudieron atribuirse a sus efectos sobre los niveles de TG y colesterol. En cambio, algunos estudios recientes en pacientes con diabetes, como el Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes y el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, no pudieron demostrar acciones sustanciales sobre los resultados CV principales, aunque el criterio secundario de valoración y el análisis de subgrupos indicaron beneficios en relación con el tratamiento con fenofibrato.

En vista de la amplia utilización de fenofibrato y los resultados variados referidos a sus efectos sobre la prevención de las enfermedades CV, se necesitan más estudios que ayuden a comprender las acciones de este fármaco más allá de las evidentes sobre las concentraciones de TG.

La Lp-PLA2 es un factor de riesgo CV independiente. Según los investigadores, el hallazgo de niveles > 200 ng/ml se consideren indicadores de riesgo de enfermedad CV. En el estudio aquí presentado, los autores encontraron que el tratamiento con fenofibrato resultó en disminuciones significativas de los niveles de la Lp-PLA2 correspondientes al tercer tercil (35.3%), compuesto por individuos con concentraciones iniciales de entre 216 ng/ml y 504 ng/ml (promedio: 288.9 ng/ml). Las reducciones mencionadas resultaron en niveles promedio por debajo del valor de corte de 200 ng/ml, lo que podría explicar parte de los beneficios, en términos de la aterosclerosis, que se informan en pacientes con valores iniciales elevados tratados con fenofibrato.

Los mecanismos por los cuales el fenofibrato reduce los niveles de la Lp-PLA2 no están claramente esclarecidos, aunque se propusieron varios. Como la masa de la Lp-PLA2 se asocia con las fracciones 2 y 3 de las LDL, la disminución de aquélla y de su actividad demostró correlacionarse con descensos en los niveles del LDLc y con un cambio en las partículas pequeñas a partículas de mayor tamaño, secundario al tratamiento con fenofibrato. Por otro lado, se sugirió que las Lp-PLA2 podrían estar parcialmente reguladas por las LDLox, que también disminuyen con el fenofibrato. Sin embargo, no se pudo demostrar un mecanismo semejante ni se comprobaron asociaciones entre las modificaciones de la masa de la Lp-PLA2 y las concentraciones de las LDLox; por el contrario, se observó una relación leve e inversa, pero significativa, entre los valores iniciales de la Lp-PLA2 y las LDLox.

Las VCAM-1 solubles constituyen un marcador bien definido de activación endotelial y se asociaron con la aterosclerosis y la aparición de enfermedad CV. Si bien no son un objetivo analizado en los estudios clínicos y no tienen un intervalo de referencia, el trabajo longitudinal de Schmidt y col. indicó que los niveles > 604 pg/ml pueden predecir la formación, a futuro, de placas arteriales femorales. En consecuencia, puede asumirse la existencia de algún beneficio relacionado con el descenso de las concentraciones elevadas de la VCAM-1 por medio del tratamiento farmacológico y, aunque los resultados disponibles no son coincidentes en cuanto a los efectos del fenofibrato sobre las VCAM-1, los autores describen disminuciones significativas de los niveles de éstas en los participantes incluidos en los tercilos 2 (promedio: 660.3 ng/ml) y 3 (promedio: 922.69 ng/ml), con las mayores reducciones producidas en pacientes con valores iniciales más altos. Pese a la hipótesis planteada de que una disminución en los niveles de las VCAM-1 podría corresponderse con la disminución en los valores de la Lp-PLA2 y las supuestas reducciones en los niveles de ácidos grasos oxidados y la LysPC, los autores no pudieron señalar prueba alguna a favor de este mecanismo. Se requieren investigaciones a largo plazo para evaluar si los ácidos grasos oxidados y la LysPC desempeñan algún papel en la regulación de las VCAM-1 después del tratamiento con fenofibrato.

Los resultados de estudios en cultivos celulares y en animales sugieren un mecanismo alternativo de señalización que podría explicar el descenso de los niveles elevados de las VCAM-1 observados con el uso de fenofibrato. En un modelo en roedores de insuficiencia cardíaca, el tratamiento con fenofibrato demostró participar en el aumento del factor nuclear kappaB (NF-kappaB) y en la disminución correspondiente de la expresión de las VCAM-1. En otro estudio se señaló que fenofibrato disminuye la translocación nuclear del NF-kappaB y reduce la expresión de las VCAM-1 en células endoteliales estimuladas por el factor de necrosis tumoral alfa. Esta supresión del NF-kappaB, mediada por el fenofibrato, podría explicarse, en parte, por el aumento observado en los niveles de las HDL. Dado que otros investigadores también señalaron que el NF-kappaB parece regular la expresión de las VCAM-1, los hallazgos aportan pruebas de que el fenofibrato disminuiría los niveles de las VCAM-1 al reducir la actividad del NF-kappaB, lo que parece resultar en la supresión de la transcripción de las VCAM-1.

El tratamiento con fenofibrato también demostró el incremento tanto de la masa de la Lp-PLA2 como de los niveles de las VCAM-1 en forma modesta, pero significativa, en los pacientes con niveles iniciales más bajos. Si bien los mecanismos que median este incremento no están claros, el aumento de la masa de la Lp-PLA2 en el tercil 1 podría responder a los aumentos en las concentraciones de las HDL y en la masa y la actividad de la Lp-PLA2 asociada con las HDL, informados en relación con el tratamiento con fenofibrato. Los estudios nuevos que puedan diferenciar la Lp-PLA2 asociada con LDL o con HDL demostrarán si el aumento en los niveles de la masa de la Lp-PLA2 en estos pacientes se debe al aumento en los de la Lp-PLA2 asociada con LDL o con HDL. Se necesitan nuevos trabajos para corroborar los hallazgos presentados y para determinar si el aumento de la Lp-PLA2 y las VCAM,-1 posterior al tratamiento con fenofibrato en individuos con niveles iniciales bajos, tiene alguna relevancia clínica.

Como limitaciones, los autores señalan el período relativamente corto, de 3 semanas de tratamiento, ya que tal vez no haya sido suficiente para alcanzar niveles estables de Lp-PLA2 y VCAM-1. En segundo lugar, los hallazgos podrían no ser pasibles de generalización a la población, ya que los participantes fueron seleccionados con base en sus niveles inicialmente elevados de TG (> 150 mg/dl). Por último, el diseño del GOLDN no incluyó un grupo control con placebo, por lo que no puede establecerse una relación de causalidad entre el tratamiento con fenofibrato y los cambios observados en la Lp-PLA2 y las VCAM-1.

Como conclusión, lo novedoso del estudio presentado radica en la observación de que el fenofibrato es eficaz para disminuir niveles relativamente elevados de Lp-PLA2 y VCAM-1. Este hallazgo explicaría que algunos trabajos no hayan demostrado una reducción de la masa de la Lp-PLA2 y los niveles de las VCAM-1 y por qué sólo determinadas subpoblaciones de los estudios obtuvieron beneficios del tratamiento con fenofibrato. Este fármaco puede ser más congruente en sus efectos favorables en las subpoblaciones en las que los factores de riesgo CV –como la masa de la Lp-PLA2, los niveles de las VCAM-1, de las LDLox y del 8- isoprostano– se hallan elevados. Si se demuestra que las disminuciones de estos marcadores de inflamación, disfunción endotelial y estrés oxidativo dependen de sus niveles iniciales, entonces el tratamiento con fenofibrato no beneficiaría a todos los pacientes con hipertrigliceridemia en la misma medida.

Ref : CARDIO, LIPOMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología