Evalúan la Seguridad de los Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa Tipo 4 en un Metanálisis de Estudios a Largo Plazo

• AUTOR : Gooßen K, Gräber S
• TITULO ORIGINAL : Longer Term Safety of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(12):1061-1072, Dic 2012
• MICRO : Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 constituyen un tratamiento seguro de los pacientes con diabetes tipo 2. El riesgo de hipoglucemia sólo se incrementa con el uso simultáneo de otros antidiabéticos, mientras que no parece observarse un incremento del riesgo de infecciones.

Introducción

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4), también llamados gliptinas, desempeñan un papel creciente en el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2. Dado que el control de la glucemia se debe a la estimulación de la insulina en forma dependiente de la glucosa, el riesgo de hipoglucemia es menor en los pacientes que reciben gliptinas en comparación con la terapia con otros hipoglucemiantes. Asimismo, las gliptinas no parecen asociarse con insuficiencia secundaria de las células beta del páncreas y podrían demorar la progresión de la enfermedad.

La eficacia de los inhibidores de la DPP-4 es comparable a la de otros hipoglucemiantes. En general, las gliptinas se indican en combinación con fármacos de primera línea, como la metformina u otros antidiabéticos orales; además, los efectos beneficiosos de estos inhibidores de la DPP-4 no se asocian con incremento ponderal. Por consiguiente, el perfil de seguridad de las gliptinas parece adecuado, de acuerdo con los resultados de revisiones sistemáticas de estudios controlados y aleatorizados. No obstante, se dispone de distintos casos clínicos en los que se ha informado la aparición de pancreatitis en sujetos que reciben estos fármacos. De todos modos, los datos disponibles en los ensayos publicados son insuficientes para efectuar un metanálisis, en virtud de la baja incidencia de estos episodios.

Se agrega que se han llevado a cabo nuevos estudios con mayor duración, en los cuales se evaluó la eficacia y la seguridad de las gliptinas. En esta revisión sistemática con metanálisis, se propuso la definición del perfil de seguridad de los inhibidores de la DPP-4, en forma comparativa con el placebo y con otros antidiabéticos orales.

Métodos

Se incluyeron estudios en los que participaron pacientes con diabetes tipo 2, de diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo o con un comparador activo, en los cuales se había evaluado el uso de un inhibidor de la DPP-4 (alogliptin, linagliptin, saxagliptin o vildagliptin) durante al menos 18 semanas. No se aplicaron restricciones idiomáticas o asociadas con el uso de medicación previa.

La pesquisa se efectuó sobre las bases de datos Medline y Springer, así como en las bases de datos de las empresas farmacéuticas. Se obtuvieron los datos relacionados con el diseño del estudio, las características iniciales de los participantes, las medidas de calidad metodológica y los criterios de valoración.

El metanálisis de los datos de seguridad se realizó en forma separada para la comparación de los fármacos contra otras gliptinas, otros antidiabéticos orales o placebo. Con este objetivo, se estimaron los riesgos relativos (RR) con un modelo de efectos fijos, con motivo de la relativa homogeneidad de los grupos de estudio. En caso de reconocerse resultados significativos, se aplicaron análisis de sensibilidad, al tiempo que se completaron análisis de subgrupos para cada inhibidor de la DPP-4 cuando fueron comparados con otros hipoglucemiantes.

Resultados

Se incluyeron en el análisis 79 informes, correspondientes a 67 ensayos clínicos. Se había indicado un inhibidor de la DPP-4 en 23 456 sujetos y un producto de control en 15 300 pacientes durante un lapso de 18 a 104 semanas. Cuarenta estudios habían sido controlados con placebo, otros 20 ensayos habían empleado otro antidiabético oral con fines comparativos y los restantes ensayos habían consistido en comparaciones directas entre gliptinas.

Los participantes eran individuos con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad, con niveles de hemoglobina glucosilada de entre 7% y 10%. Las características demográficas de los pacientes eran similares en todos los ensayos y se habían incluido sujetos ancianos en seis de los 67 protocolos. No se detectaron sesgos de publicación mediante pruebas gráficas de asimetría. En cambio, se observaron incongruencias en relación con los datos acerca de los efectos adversos; la descripción completa de estas reacciones para cada órgano o sistema se encontraba ausente en la mitad de los estudios. Asimismo, los umbrales de notificación de los efectos no deseados oscilaban entre 1% y 5%.

Los expertos señalan que el riesgo estimado de eventos adversos, reacciones adversas graves e interrupción del tratamiento como consecuencia de un efecto no deseado fue similar al placebo para todos los inhibidores de la DPP-4 evaluados en este metanálisis. En los análisis de subgrupos para cada gliptina en particular, no se comprobó para estos fármacos un aumento significativo del riesgo de reacciones adversas. Menos del 1% de los participantes falleció durante el seguimiento, con una distribución similar en los grupos de intervención y placebo. Del mismo modo, no se detectaron diferencias en la comparación con otros antidiabéticos orales.

Se informó la cantidad de casos de hipoglucemia en 39 de los estudios analizados. En ausencia de la administración simultánea de insulina o sulfonilureas, no se describió un incremento del riesgo de hipoglucemia para ninguna de las gliptinas. Como contrapartida, se definió una probabilidad significativamente mayor de esta complicación, en comparación con el placebo, ante la administración concomitante de linagliptin o sitagliptin e insulina o una sulfonilurea. La aplicación de un análisis de sensibilidad con un modelo de efectos aleatorios no modificó el nivel de significación de estos resultados.

En otro orden, el RR global de infecciones e infestaciones para todas las gliptinas fue de 0.98, en comparación con el placebo, mientras que se estimó en 1.02 en la comparación con otros hipoglucemiantes. En un análisis diferenciado, el riesgo de nasofaringitis fue levemente superior (RR: 1.13; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.99 a 1.29) en el metanálisis, si bien se alcanzaron niveles de significación estadística sólo en el subgrupo de pacientes que recibieron sitagliptin (RR: 1.35; IC 95%: 1.03 a 1.77).

Por otra parte, aunque se verificó una tendencia a un mayor riesgo cardiovascular global, sólo fue posible evaluar los grupos que recibieron linagliptin o vildagliptin, en los cuales no se demostró un incremento significativo de este riesgo. Del mismo modo, la probabilidad de aparición de síntomas generales (astenia, fatiga, edemas) fue similar para las gliptinas y para el placebo. Aunque este riesgo fue más elevado para el uso de vildagliptin (RR: 1.29: IC 95%: 0.08 a 1.54), no se alcanzó un nivel estadísticamente significativo. En este contexto, se advirtió que, con la excepción de la metformina, las gliptinas se vincularon con una reducción relevante del riesgo de síntomas generales, en comparación con otros antidiabéticos.

Asimismo, no se demostraron diferencias significativas entre las distintas gliptinas que fueron comparadas en forma directa en los estudios clínicos.

Discusión

En este metanálisis de 67 ensayos clínicos controlados y aleatorizados de duración intermedia a prolongada, se verificó que los inhibidores de la DPP-4 son agentes bien tolerados para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La incidencia de efectos adversos en general y de reacciones adversas graves fue similar a la informada para el placebo. Además, los pacientes que recibieron gliptinas presentaron una menor probabilidad de eventos adversos y de reacciones asociadas con la interrupción del tratamiento, cuando se las comparó con otros hipoglucemiantes.

Se admite que el análisis de los datos combinados aún resulta insuficiente para detectar beneficios o efectos deletéreos sobre la mortalidad. En el presente metanálisis, se describió una tendencia a un menor riego de letalidad, si bien se advierte la necesidad de ensayos con mayor cantidad de participantes para lograr conclusiones definitivas.

Se agrega que la probabilidad de hipoglucemia es reducida para los inhibidores de la DPP-4. En esta revisión, se confirmó que el riesgo de esta complicación es similar al correspondiente al placebo en los pacientes que no reciben insulina o sulfonilureas en forma simultánea. A su vez, el vildagliptin y el saxagliptin parecen más seguros que el linagliptin y el sitagliptin cuando los inhibidores de la DPP-4 se administran en conjunto con otros antidiabéticos, en términos del riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, estas diferencias no se reconocieron en estudios comparativos directos, por lo que se admite la necesidad de más información para definir el potencial de provocar hipoglucemia para cada producto individual.

Se hace énfasis en que los datos del presente metanálisis parecen descartar una asociación entre el uso de gliptinas y un mayor riesgo de infecciones. El debate obedece a la similitud entre la DPP-4 y el marcador CD26, relacionado con la activación de los linfocitos T. La mayor tendencia a la nasofaringitis verificada para el sitagliptin en esta revisión podría atribuirse a la reacción inflamatoria de la mucosa nasal ante la inhibición de la DPP-4.

Conclusiones

Los inhibidores de la DPP-4 constituyen un tratamiento seguro para los pacientes con diabetes tipo 2. No se reconoció un incremento del riesgo de infecciones en el presente metanálisis, ya que el aumento leve de la probabilidad de nasofaringitis parece una consecuencia del agravamiento de los síntomas nasales de estas afecciones.

Se advierte que el riesgo de hipoglucemia se incrementa en los pacientes en quienes se administra sitagliptin o linagliptin en forma conjunta con sulfonilureas o insulina. En este sentido, el vildagliptin y el saxagliptin parecen alternativas de menor riesgo. En cambio, el linagliptin y el vildagliptin se vincularon con un mayor riesgo de astenia.

Se advirtió un incremento de la probabilidad de eventos vasculares en el marco del tratamiento con gliptinas, en comparación con el uso de placebo; no obstante, no se reconocieron diferencias de significación estadística. Hasta disponer de datos para el análisis de la mortalidad, se propone una vigilancia cardiovascular adecuada en los pacientes en quienes se prescribe tratamiento con gliptinas.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología