Mecanismos Moleculares Involucrados en el Mayor Riesgo de Cáncer de Endometrio en las Pacientes con Obesidad

• AUTOR : Schmandt R, Iglesias D, Co N, Lu K
• TITULO ORIGINAL : Understanding Obesity and Endometrial Cancer Risk: Opportunities for Prevention
• CITA : American Journal of Obstetrics and Gynecology 205(6):518-525, Dic 2011
• MICRO : La obesidad aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, de diabetes y de diversos cánceres. Por ejemplo, el mayor índice de masa corporal se relaciona con un riesgo considerablemente más alto de cáncer de endometrio, como consecuencia del aumento de los estrógenos y de otros trastornos metabólicos asociados con la obesidad. La mejor comprensión de los mecanismos moleculares involucrados en la asociación sin duda permitirá adoptar estrategias preventivas en el futuro cercano.

Introducción

Diversos tipos de cáncer, entre ellos el cáncer de endometrio, y la mortalidad por cáncer aumentan considerablemente con la obesidad. En un metanálisis reciente de 19 revisiones y estudios prospectivos, el incremento del índice de masa corporal (IMC) en 5 kg/m2 aumentó en forma sustancial el riesgo de cáncer de endometrio (riesgo relativo de 1.59), mientras que en el Million Women Study del Reino Unido, el mayor IMC se vinculó con una incidencia más alta de cáncer de endometrio (RR por cada 10 unidades de 2.89). La obesidad, señalan los autores, también influye desfavorablemente en la evolución de las pacientes con cáncer de endometrio. Por ejemplo, en un estudio prospectivo en más de 495 000 mujeres observadas durante 16 años, el riesgo de muerte aumentó significativamente entre las mujeres obesas con cáncer de endometrio. El RR de muerte asociada con cánceres uterinos en las mujeres obesas (IMC de 30 a 34.9 kg/m2) fue de 2.53, en tanto que en las pacientes con obesidad mórbida (IMC > 40 kg/m2) fue de 6.25. Asimismo, debido a que la obesidad se asocia con otras enfermedades, tales como diabetes e hipertensión, también aumenta la mortalidad global. En un estudio retrospectivo con 380 enfermas con cáncer de endometrio temprano, la obesidad mórbida se asoció con un mayor riesgo de mortalidad global (hazard ratio [HR]: 2.77. Sin embargo, señalan los autores, la asociación mencionada es poco conocida por la población en general.

Clásicamente se consideró que el mayor riesgo de cáncer de endometrio vinculado con la obesidad obedecía a la concentración más alta de estrógenos, secundaria a la conversión periférica de androstenediona en estrona; sin embargo, los estudios más recientes han sugerido otros mecanismos de contribución, los cuales son revisados por los autores en el presente estudio.

Obesidad y desequilibrios hormonales

Se sabe que los estrógenos estimulan el crecimiento del endometrio. Los ovarios representan la principal fuente de estrógenos en las mujeres premenopáusicas; en cambio, los tejidos periféricos, entre ellos el tejido adiposo, puede ser una fuente muy importante de estrógenos en las pacientes posmenopáusicas. Los andrógenos son convertidos a estrona y a estradiol por acción de la aromatasa producida por las células precursoras de las células adiposas y, en menor medida, por las células adiposas maduras. Los niveles de la aromatasa se relacionan directamente con la edad y con el IMC. En un estudio, los niveles séricos de estrona y estradiol fueron más de 40% más altos en las mujeres posmenopáusicas con un IMC > 30 kg/m2 en comparación con las pacientes con un IMC normal (< 27 kg/m2). Por lo tanto, el tejido adiposo no sólo representa una fuente importante de producción de estrógenos sino un microambiente ideal para el crecimiento de las metástasis del cáncer de endometrio, sensibles a los estrógenos. Además, la concentración de las globulinas de unión a hormonas sexuales (estrógenos y testosterona) disminuye en las personas obesas.

Los estrógenos estimulan el crecimiento de las células del cáncer de endometrio en forma directa e indirecta. La unión de los estrógenos a los receptores citoplasmáticos alfa y beta se asocia con el reclutamiento de cofactores de transcripción y con la activación directa de diversos genes de respuesta a los estrógenos. Asimismo, al menos dos estudios demostraron que los estrógenos ejercen efectos rápidos no genómicos, vinculados con la activación de numerosas quinasas intracelulares. El 17-beta estradiol activa la fosfoinositol 3 quinasa (PI3K) y la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), asociadas con la proliferación celular. Los receptores para los estrógenos, además, se relacionan en forma directa con los receptores de superficie para el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) y para el factor de crecimiento epidérmico, los cuales participan en el crecimiento celular y en la progresión de los tumores.

En las mujeres sanas premenopáusicas, la progesterona contrarresta los efectos de los estrógenos; las situaciones que se caracterizan por una deficiencia prolongada de progesterona, por ende, se acompañan de mayor proliferación endometrial y de un aumento del riesgo de hiperplasia endometrial y de progresión de la hiperplasia al cáncer de endometrio. De hecho, la nuliparidad, las menstruaciones irregulares y la terapia hormonal prolongada sólo con estrógenos se asocian con un mayor riesgo de cáncer de endometrio. Igualmente, en las pacientes premenopáusicas y obesas, la falta de progesterona en asociación con el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) contribuye al mayor riesgo de cáncer de endometrio.

Los autores recuerdan que el SOP afecta a entre el 6% y 8% de las mujeres y que del 30% al 70% de las pacientes con SOP tiene obesidad. Un estudio reciente de casos y controles realizado en Australia mostró que las mujeres de menos de 50 años con SOP tienen 4 veces más riesgo de presentar cáncer de endometrio, respecto de las enfermas sin SOP. El SOP representa un factor de riesgo de cáncer de endometrio, independientemente del IMC.

Diabetes tipo 2 e hiperinsulinemia

La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina son trastornos habituales en las pacientes con obesidad. Diversos estudios epidemiológicos sugirieron una asociación entre la diabetes y el riesgo de cáncer de endometrio. El riesgo es más alto aún en las enfermas obesas y diabéticas. En un trabajo, si bien la mayor concentración sérica de insulina se vinculó con un riesgo superior de cáncer de endometrio, el hallazgo per se no explicó la asociación entre la obesidad y el cáncer de endometrio.

Otros estudios que valoraron los niveles de la adiponectina como marcador de resistencia a la insulina revelaron una vinculación entre dicho estado y el riesgo de cáncer de endometrio. La concentración de la adiponectina, añaden los expertos, se asocia en forma inversa con la resistencia a la insulina. En una investigación realizada por los investigadores, los niveles bajos de la adiponectina se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de endometrio, independientemente del IMC. Posteriormente, un estudio promovido por la Organización Mundial de la Salud confirmó que los niveles bajos de la adiponectina representan un factor independiente de riesgo de cáncer de endometrio.

Por ahora no se conocen con precisión los mecanismos por los cuales la hiperinsulinemia incrementa el riesgo de cánceres en las pacientes con obesidad. En un modelo murino de hiperinsulinemia, los estrógenos indujeron la expresión de diversos genes, entre ellos el de la ciclina A y el c-myc, involucrados en la proliferación celular. Igualmente, la supresión del inhibidor del ciclo celular (p27Kip1) y de los genes antiproliferativos sFRP4 y RALDH2 es más marcada en el endometrio de animales con obesidad. Por lo tanto, la obesidad compromete el equilibrio entre las señales que inducen y que suprimen la proliferación celular a favor de estas últimas.

IGF

La actividad biológica de los IGF está modulada por seis proteínas de unión a los IGF (IGFBP). Los estrógenos estimulan directamente la síntesis del IGF-1, mientras que la hiperinsulinemia reduce la concentración de las IGFBP1 y 2; la primera de ellas se expresa fuertemente en el endometrio de los seres humanos. Por ende, en la obesidad, el resultado final es la mayor biodisponibilidad de IGF-1.

Vías de señalización de la insulina y del IGF

La unión de la insulina a los receptores específicos se asocia con la fosforilación del sustrato del receptor y con activación de las vías PI3K/AKT/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) y de las vías dependientes de la MAPK. El resultado final es la mayor supervivencia y proliferación celular. En el cáncer de endometrio es habitual la mayor actividad de la vía PI3K/AKT/mTOR.

El homólogo de la fosfatasa y tensina (phosphatase and tensin homolog [PTEN]) desfosforila los sustratos de la PI3K y, por lo tanto, actúa como un antagonista de PI3K y como un gen supresor de tumores. En más del 40% de los cánceres de endometrio tipo I se comprueba inactivación o pérdida de PTEN. La mayor concentración del IFG-1 y la pérdida de PTEN inducen la hiperactividad de la vía PI3K/AKT/mTOR y facilitan el crecimiento del cáncer de endometrio en las pacientes con obesidad. Los receptores de la insulina y del IGF estimulan la MAPK. La inactivación de la proteína quinasa activada por el 5’monofosfato de adenosina (AMPK), una quinasa que inhibe las vías de señalización dependientes de PI3K/AKT/mTOR, es un trastorno frecuente en la obesidad y en la resistencia a la insulina.

Adipoquinas

El tejido adiposo produce numerosos factores proinflamatorios y antiinflamatorios: las adipoquinas. La obesidad se asocia con un estado de inflamación crónica, con resistencia a la insulina y con hiperinsulinemia crónica. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la leptina, la interleuquina (IL) 6 y la resistina son algunos de las adipoquinas proinflamatorias vinculadas con el cáncer de endometrio. Por el contrario, la adiponectina se asocia en forma inversa con el IMC y con la resistencia a la insulina. Los receptores para la adiponectina activan la AMPK e inhiben la vía de PI3K/AKT/mTOR. Las adipoquinas y otras proteínas inflamatorias relacionadas con la obesidad podrían ser marcadores útiles en el cáncer de endometrio.

Estrategias posibles para evitar el cáncer de endometrio

Anticonceptivos orales (AO)

Diversos estudios revelaron que el tratamiento con AO que combinan estrógenos y progesterona reduce el riesgo de cáncer de endometrio en un 50%. Sin embargo, es probable que en las mujeres con obesidad, el beneficio sea menor. En este contexto, un estudio mostró que los AO con progestágenos de potencia alta podrían ser más eficaces en las pacientes con mayor IMC pero se requieren más estudios para establecer cuál es el preparado óptimo en términos de la prevención del cáncer de endometrio en las mujeres con obesidad.

Los dispositivos intrauterinos de liberación de levonorgestrel (DIU-LNG) representan otra alternativa interesante para evitar el cáncer de endometrio. En un estudio, la utilización de DIU-LNG se asoció con un menor riesgo de cáncer de endometrio.

Las progestágenos sintéticos se utilizan comúnmente como AO y en los sistemas de liberación intrauterina para el tratamiento de la menorragia, de la infertilidad, de los síntomas climatéricos y de la hiperplasia endometrial sin atipía. Igualmente, en un estudio, el tratamiento con progestágenos se asoció con remisión completa en el 67% de las enfermas con hiperplasia atípica compleja; en el 11% de las pacientes se observó regresión a hiperplasia sin atipía. En el 42% de las pacientes con cáncer de endometrio bien diferenciado se constató remisión completa.

Dieta y ejercicio

En un trabajo reciente con 42 672 mujeres posmenopáusicas incluidas en el American Cancer Society Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, la actividad física moderada se asoció con un riesgo 33% más bajo de cáncer de endometrio; el beneficio fue más importante en las pacientes con sobrepeso u obesidad. La pérdida de peso mediante la dieta o la mayor actividad física se acompaña de una menor síntesis de estrógenos. Las dietas ricas en fibras y con bajo contenido de grasas reducirían los niveles de estradiol.

La actividad física modifica considerablemente la concentración hormonal en las personas delgadas o con obesidad y reduce la probabilidad de cáncer de mama en la posmenopausia y de recurrencia del cáncer de mama. El efecto no estaría únicamente relacionado con los estrógenos. De hecho, la pérdida de peso revierte el estado de resistencia a la insulina, disminuye los niveles del IFG-1 y evita la aparición de diabetes. En muestras de tejido rectosigmoideo obtenidas de mujeres obesas, antes y después de la pérdida de peso, la reducción del peso en un 10% se asoció con una disminución significativa de la síntesis de citoquinas proinflamatorias. En conjunto, los hallazgos sugieren que el descenso de peso reduce la inflamación colorrectal y es posible que dicha intervención tenga un papel importante en la prevención de numerosos cánceres asociados con la obesidad.

Cirugía bariátrica

La pérdida moderada de peso, del 5% al 10% del peso corporal, reduce el riesgo de diabetes tipo 2 y de otras enfermedades asociadas con la obesidad. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes con obesidad u obesidad mórbida, el descenso del peso es difícil de lograr y de mantener. La cirugía bariátrica, en cambio, se asocia con una reducción sostenida del peso y con un menor riesgo de ciertos cánceres. En un estudio en Suecia, el efecto favorable de la cirugía fue más importante en las mujeres respecto de los hombres (RR de 0.58 y de 0.97, respectivamente). Otro trabajo con 6 596 pacientes sometidos a cirugía bariátrica confirmó los beneficios de la reducción del peso en términos de la prevención de cáncer (HR de 0.76; p = 0.006). Nuevamente, el beneficio fue mayor en las mujeres (HR: 0.73; p = 0.0004 en comparación con 1.02; p = 0.91 en los hombres). Los HR de cáncer de endometrio disminuyeron significativamente a 0.22 (p < 0.0001).

Agentes hipoglucemiantes: metformina

La metformina disminuye los niveles de glucosa en sangre al inhibir la gluconeogénesis y mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la captación periférica de glucosa; por estos motivos, la metformina representa un agente farmacológico interesante para prevenir diversos cánceres asociados con la obesidad, tal como lo sugirieron los resultados de diversos estudios epidemiológicos. Por ejemplo, en una investigación los pacientes diabéticos tratados con metformina tuvieron un riesgo considerablemente inferior de presentar cáncer de páncreas. Por su parte, las enfermas con cáncer de mama tratadas con metformina tuvieron con mayor frecuencia respuesta patológica completa a la terapia neoadyuvante. La metformina también redujo el riesgo de cáncer de próstata. Según los resultados de los estudios in vitro, la metformina podría inhibir la producción localizada de estrógenos en el tejido tumoral y reducir los niveles circulantes de estrógenos en los sujetos con obesidad. En líneas de cáncer de endometrio y en pacientes con cáncer de mama, la metformina aumentó la expresión de los receptores para la progesterona, una hormona con efectos antiproliferativos.

Conclusiones

La información en conjunto sugiere que la corrección de los desequilibrios hormonales y de las vías de proliferación celular asociados con la obesidad podría reducir considerablemente el riesgo de cáncer de endometrio en el curso de la vida. Los hallazgos comentados son muy alentadores en el contexto de la epidemia actual de obesidad en todo el mundo, concluyen los expertos.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología