Los Corticoides Inhalatorios no Incrementan el Riesgo de Diabetes

• AUTOR : O’Byrne P, Rennard S, Sin D
• TITULO ORIGINAL : Risk of New Onset Diabetes Mellitus in Patients With Asthma or COPD Taking Inhaled Corticosteroids
• CITA : Respiratory Medicine 106(11):1487-1493, Nov 2012
• MICRO : En los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el tratamiento con corticoides inhalatorios, por ejemplo con budesonida, no se asocia con mayor riesgo de diabetes o hiperglucemia.

Introducción

Los pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), especialmente aquellos que presentan exacerbaciones frecuentes, suelen recibir tratamiento con corticoides inhalatorios (CI). No existen dudas de que el tratamiento con corticoides por vía oral aumenta el riesgo de hiperglucemia, intolerancia a la glucosa y diabetes; en cambio, se considera que las concentraciones plasmáticas que se observan en el contexto del tratamiento con CI son demasiado bajas para afectar el metabolismo de la glucosa, al menos en la mayoría de los pacientes.

Sin embargo, un estudio reciente en pacientes con asma y EPOC, tratados con CI, reveló un aumento del 34% en la incidencia de diabetes en el transcurso de los 5.5 años de seguimiento. En otras 2 investigaciones, en cambio, el tratamiento no incrementó el riesgo de trastornos del metabolismo de la glucemia. Por su parte, en un estudio en veteranos norteamericanos, la exposición a CI se asoció con aumento de los niveles de la glucemia en los pacientes con diabetes no así en los participantes no diabéticos. El efecto dependió de la dosis. Igualmente, otro ensayo prospectivo a pequeña escala en pacientes con diabetes reveló un incremento considerable de los niveles de la hemoglobina glucosilada luego de 6 semanas de terapia con fluticasona.

Por lo tanto, añaden los autores, los hallazgos en conjunto parecen sugerir que el tratamiento con CI podría afectar el metabolismo de la glucemia en los pacientes diabéticos. Los efectos en pacientes sin diabetes, sin embargo, todavía no se conocen.

La budesonida es un CI disponible desde la década del 80; actualmente, se utiliza sola o en combinación con formoterol, un beta2-agonista de acción prolongada, en pacientes con asma o EPOC.

En el presente análisis general de datos, los autores evaluaron si los CI se asocian con mayor riesgo de aparición de diabetes o hiperglucemia, para lo cual utilizaron la información obtenida en el contexto del programa de investigación con budesonida. Los controles fueron pacientes con asma o EPOC no tratados con budesonida.

Pacientes y métodos

En el estudio se utilizaron los datos de todos los trabajos clínicos aleatorizados y efectuados a doble ciego, realizados en pacientes de 4 años o más, con asma o EPOC, seguidos durante más de 3 y 6 meses, respectivamente. Para el primer análisis se incluyeron 26 trabajos a doble ciego en los cuales se comparó el tratamiento con budesonida (sola o en combinación con formoterol) respecto de placebo, en pacientes con asma (n = 9 067 sujetos asignados a budesonida y 5 926 individuos tratados con placebo) y 8 investigaciones efectuadas a doble ciego en pacientes con EPOC (7 de ellas, respecto de placebo; n = 4 616 sujetos tratados con budesonida y 3 643 pacientes no asignados a CI). El segundo análisis se realizó en 60 trabajos en total en los cuales se comparó el efecto del tratamiento con budesonida (n = 33 496) y fluticasona (n = 2 773) en pacientes con asma.

Tres estudios tuvieron una duración mayor de un año; el seguimiento se prolongó por 210 días en promedio en los 60 trabajos de asma y 268 días en los 8 estudios en pacientes con EPOC. En ninguna de las investigaciones analizadas la diabetes se consideró un criterio de exclusión. La prevalencia de diabetes fue < 1% en los ensayos de asma y de 5% a 10% en los trabajos en pacientes con EPOC.

La diabetes se consideró un efecto adverso (EA) o un efecto adverso grave (EAG), según el sistema MedDRA. El riesgo de diabetes o de hiperglucemia como EA o EAG se comparó entre los sujetos tratados con budesonida y los pacientes que no recibieron CI. Los intervalos hasta el evento se analizaron con curvas de Kaplan-Meier; los riesgos se calcularon en modelos de variables únicas y múltiples como hazard ratios (HR). También se valoraron los riesgos relativos (RR) globales mediante el procedimiento de Mantel-Haenszel. Para el análisis de los pacientes con asma, el estudio START aportó la mayoría de los datos (n = 7 221), motivo por el cual en los análisis de sensibilidad esta investigación se evaluó en forma separada.

Se compararon los efectos asociados con el tratamiento con budesonida en dosis bajas (320 µg por día o menos mediante inhaladores de dosis medida o dispositivos Turbuhaler y 500 µg diarios o menos, cuando el fármaco se administró en forma de solución para nebulizar) o altas (> 640 µg/día y > 1 000 µg/día, respectivamente). En los modelos con ajuste se tuvieron en cuenta la edad, el índice de masa corporal (IMC) y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), expresado como porcentaje del valor esperado. Se analizaron en forma separada 4 estudios en sujetos con EPOC para quienes se dispuso de determinaciones de la glucemia al inicio y al final del tratamiento.

Resultados

Riesgo de nuevos casos de diabetes en los pacientes con asma

El análisis principal abarcó 14 993 sujetos asmáticos y 8 624 pacientes/años de exposición, en tanto que para el segundo análisis (60 trabajos en total) se consideraron 33 496 sujetos expuestos a budesonida y 2 773 pacientes tratados con fluticasona. Las medias de la edad, el IMC y el VEF1 fueron de 34.4 años, 24.9 kg/m2 y 82%, respectivamente.

En el primer análisis, la incidencia de diabetes o hiperglucemia como EA fue de 0.13% (n = 12; índice de 2.5 por 1 000 años de tratamiento [AT]) en los sujetos que recibieron budesonida) y de 0.13% (n = 8; 2.1 por AT) en los pacientes no tratados con CI. La frecuencia de diabetes o hiperglucemia como EAG fue de 0% en los pacientes con asma asignados a la terapia con budesonida y de 0.08% (n = 3; 0.8 por AT) en los sujetos que recibieron placebo. El intervalo hasta el diagnóstico inicial de diabetes o de hiperglucemia como EA no difirió significativamente entre los pacientes que recibieron budesonida y aquellos que no estuvieron expuestos a CI (HR: 0.98; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.38 a 2.50; p = 0.96). Igualmente, los RR globales (calculados con el procedimiento de Mantel-Haenszel) de diabetes o hiperglucemia como EA no fueron estadísticamente distintos entre ambos grupos (RR: 1.02; IC: 0.42 a 2.53; p = 0.96). Los resultados no se modificaron cuando el estudio START se analizó individualmente (RR: 1.22; IC: 0.33 a 4.53; p = 0.77) o cuando se evaluaron todos los estudios, con excepción del START (RR: 0.87; IC: 0.25 a 3.04; p = 0.82).

En el segundo análisis, la incidencia de diabetes o hiperglucemia como EA fue de 0.19% (n = 65; 3 por AT) y como EAG, de 0.03% (n = 6; 0.3 por AT) en los pacientes tratados con budesonida. No se observaron diferencias significativas en los RR ajustados según la exposición a dosis altas o bajas de budesonida (RR: 2.56) o la exposición a budesonida, respecto del tratamiento con fluticasona (RR: 0.44), en los estudios con comparadores activos.

Riesgo de nuevos casos de diabetes en los pacientes con EPOC

Se incluyeron 8 259 participantes y 6 070 pacientes/años de exposición. La edad, el IMC y el VEF1 fueron de 61.8 años, 25.9 kg/m2 y 49%, respectivamente. La incidencia de diabetes o hiperglucemia como EA fue de 1.3% (n = 63; 1.8 por AT) entre los sujetos asignados a budesonida y de 1.2% (n = 44; 16.5 por AT) entre los participantes no tratados con CI. La frecuencia de diabetes o hiperglucemia como EAG fue de 0.1% (n = 5; 1.5 por AT) entre los individuos asignados a budesonida en comparación con 0.03% (n = 1; 0.4 por AT) en los sujetos que no recibieron CI. El tiempo hasta el diagnóstico de diabetes o hiperglucemia no difirió significativamente entre los pacientes tratados con budesonida y aquellos que no recibieron CI (HR: 0.99; IC: 0.67 a 1.46; p = 0.96). El mismo fenómeno se observó al calcular los RR globales (0.94; IC: 0.65 a 1.37; p = 0.74).

En la totalidad de las cohortes, el riesgo de diabetes e hiperglucemia aumentó en relación con la edad, el IMC y la gravedad de la enfermedad, a juzgar por el VEF1 basal. En 4 investigaciones en sujetos con EPOC no se observaron diferencias significativas en la glucemia determinada en muestras obtenidas sin ayuno, al inicio y al final del tratamiento, entre los pacientes que recibieron budesonida y aquellos que no fueron tratados con CI. Las diferencias promedio en los niveles de la glucemia fueron de +0.12 mmol/l entre los individuos asignados a budesonida y de +0.13 mmol/ en los sujetos que no recibieron CI. En la cohorte de pacientes con EPOC no se encontraron diferencias significativas en el riesgo de diabetes o hiperglucemia como EA entre los participantes asignados a dosis altas o bajas de budesonida (RR: 0.67; IC: 0.37 a 1.22; p = 0.20).

Discusión

En los análisis realizados en la presente ocasión, la budesonida no aumentó el riesgo de nuevos casos de diabetes ni de hiperglucemia en los pacientes con asma o EPOC. Más aún, los resultados fueron los mismos cuando se compararon dosis altas y bajas de budesonida y cuando se evaluaron los 4 trabajos en los cuales se dispuso de determinaciones de la glucemia.

Es sabido que los corticoides por vía sistémica inducen resistencia a la insulina e hiperglucemia; en este contexto, es razonable suponer que los CI en altas dosis podrían incrementar el riesgo de trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono. De hecho, en un trabajo anterior, la exposición a CI se asoció con riesgo más alto de aparición de diabetes y con progresión de la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de estos trabajos tuvo un diseño de observación, de manera tal que cabe la posibilidad de que persistieran factores residuales de sesgo. La ventaja principal del presente estudio fue que evaluó trabajos prospectivos con muestras grandes de pacientes y controlados, con lo cual se redujo la posibilidad de confusión. Se comprobó que el riesgo de diabetes se incrementa en relación directa con la edad, el IMC y la gravedad de la enfermedad respiratoria, a juzgar por los valores basales del VEF1. No obstante, destacan los expertos, el riesgo basal bajo, el número escaso de pacientes con diabetes y los amplios intervalos de confianza pudieron contribuir a la falta de detección de diferencias clínicamente importantes entre los grupos. Además, no se dispuso de valoraciones bioquímicas para todos los pacientes y el seguimiento fue de corta duración. Por estos motivos, se requieren estudios prospectivos a gran escala para establecer conclusiones definitivas, así como también para conocer el efecto de los CI sobre el metabolismo de la glucosa en sujetos con múltiples comorbilidades. No obstante y a pesar de las limitaciones mencionadas, los hallazgos en conjunto sugieren que a diferencia de lo que ocurre con el uso de corticoides por vía oral, el tratamiento durante un año con CI no incrementa el riesgo de aparición de diabetes o hiperglucemia.

Ref : NEUMO, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Neumonología