Ventajas de la Rotigotina en Pacientes con Enfermedad de Parkinson Avanzada

• AUTOR : Poewe W, Rascol O, Boroojerdi B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advanced Parkinson’s Disease: A Double-Blind, Double-Dummy, Randomised Controlled Trial
• CITA : Lancet Neurology 6(6):513-520, Jun 2007
• MCIRO : La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergolínico disponible en parches transdérmicos de aplicación diaria. Su empleo puede resultar útil en pacientes con enfermedad de Parkinson que presentan fluctuaciones motoras ante la administración de levodopa.

Introducción y objetivos

El tratamiento crónico con levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) se asocia con fluctuaciones motoras y discinesias. Más de la mitad de los pacientes presentan deterioro de fin de dosis luego de 4 años de tratamiento. Dicho cuadro es más prevalente que las discinesias inducidas por levodopa. En la actualidad se cuenta con fármacos para complementar el tratamiento con levodopa, como los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, los inhibidores de la monoaminooxidasa y los agonistas dopaminérgicos. Estos últimos tienen una vida media más prolongada que la levodopa, lo cual se asocia con una disminución de las fluctuaciones motoras ya que reducen la estimulación pulsátil de los receptores dopaminérgicos estriatales. De igual modo, las discinesias aparecerían debido a la estimulación pulsátil generada por la levodopa y a los cambios neuroplásticos estriatales producidos por ésta. Por lo tanto, es importante contar con formulaciones que permitan liberar la droga al plasma en forma continua.

La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergolínico que se encuentra disponible en parches para su administración transdérmica. La aplicación diaria del parche permite obtener concentraciones plasmáticas estables. De acuerdo con la información disponible, el fármaco es eficaz en pacientes que cursan los primeros estadios de la EP.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento con rotigotina transdérmica para disminuir las fluctuaciones motoras en pacientes con EP avanzada frente al pramipexol o al placebo.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, de doble simulación y controlado con placebo y pramipexol. Participaron pacientes de 30 años o más que presentaban EP idiopática de más de 3 años de evolución y recibían tratamiento estable con levodopa y otros antiparkinsonianos desde hace 4 semanas o más. Sólo se incluyeron pacientes con deterioro de fin de dosis que transcurrían 2 a 5 horas en estado off de acuerdo con la información recabada mediante registros diarios. El estadio de Hoehn y Yahr debía ser de entre II y IV durante el período off.

En primer lugar se aplicó un período de detección sistemática de 4 semanas. Luego, los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir rotigotina, pramipexol o placebo. Las dosis de las drogas fueron tituladas hasta alcanzar el nivel óptimo de eficacia y tolerabilidad. Los pacientes fueron tratados durante una fase de mantenimiento de 16 semanas, seguida por un período de disminución de la dosis y monitoreo. La dosis inicial de rotigotina fue de 4 mg/24 horas y se aumentó hasta un máximo permitido de 16 mg/24 horas. El pramipexol se administró en una dosis inicial de 0.375 mg/día y se aumentó hasta un máximo de 4.5 mg/día. Con el fin de respetar el diseño del estudio, todos los pacientes recibieron tanto parches como cápsulas con fármacos activos o placebo, según correspondiese.

Los criterios principales de valoración fueron el cambio del tiempo de permanencia en estado off y la respuesta al tratamiento, definida como la disminución mayor o igual al 30% del tiempo total en estado off. En segundo lugar se consideró el cambio del tiempo transcurrido en presencia de discinesias problemáticas, la cantidad de períodos off, el desempeño motor luego de despertar y el puntaje de las escalas Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) II y III durante los períodos on. También se valoró el cambio de la dosis total de levodopa y de la duración del sueño. Este último fue evaluado mediante la Parkinson’s Disease Sleep Scale.

La seguridad del tratamiento fue evaluada según la aparición de eventos adversos, la modificación de los signos vitales, del peso corporal y de los parámetros electrocardiográficos y de laboratorio. Además se llevó a cabo un examen físico y neurológico. Para evaluar la somnolencia diurna se aplicó la Epworth Sleepiness Scale. Los eventos adversos fueron clasificados mediante el empleo del Medicinal Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Resultados

Participaron 506 pacientes, de los cuales más del 95% completaron el tratamiento. La interrupción del tratamiento tuvo lugar en el 16% de los pacientes, generalmente debido a la aparición de eventos adversos. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las características demográficas de sus integrantes, con excepción de la inclusión de una proporción mayor de hombres en el grupo tratado con pramipexol. Aproximadamente el 50% de los pacientes recibían antiparkinsonianos combinados con levodopa. La dosis media de rotigotina y pramipexol entre los pacientes que ingresaron a la fase de mantenimiento fue 12.95 mg/24 horas y 3.1 mg/día, respectivamente. La dosis de levodopa fue disminuida un 2% entre los pacientes que recibieron placebo, un 3% entre los que recibieron rotigotina y un 9% en el grupo tratado con pramipexol.

El cambio medio de la duración diaria de los períodos off al final de la etapa de mantenimiento fue -1.58 horas entre los pacientes tratados con rotigotina y -1.94 horas entre los que recibieron pramipexol. Ambos grupos presentaron índices de respuesta significativamente superiores en comparación con el placebo. La rotigotina y el pramipexol tuvieron una eficacia similar y fueron superiores en comparación con el placebo al considerar los criterios secundarios de valoración. La disminución del tiempo absoluto de duración de los períodos off se correspondió con el aumento del tiempo absoluto de permanencia sin discinesias problemáticas. La mejora del resultado de la UPDRS II y III fue similar en ambos grupos y arrojó puntajes significativamente inferiores en comparación con lo observado ante la administración de placebo.

No se hallaron diferencias entre los grupos en cuanto a la duración promedio de la exposición a los fármacos. El 66%, 69% y 69% de los pacientes que recibieron placebo, rotigotina y pramipexol refirieron eventos adversos, respectivamente. En general, dichos eventos fueron leves a moderados. No se hallaron diferencias entre los grupos en cuanto a la proporción de pacientes que presentaron eventos adversos graves. La aplicación de parches de rotigotina se asoció con reacciones locales más frecuentes en comparación con la aplicación de parches que no contenían la droga. El pramipexol generó una incidencia superior de discinesias, mareos y alucinaciones en comparación con la ausencia de administración del fármaco. La hipotensión ortostática fue más frecuente en los grupos que recibieron placebo o pramipexol que en el grupo tratado con rotigotina. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al resultado de la Epworth Sleepiness Scale. La frecuencia de eventos adversos graves entre los pacientes que recibieron rotigotina y placebo no difirió significativamente. Dicha frecuencia fue levemente superior en estos grupos en comparación con el grupo tratado con pramipexol. El abandono del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos tuvo lugar en el 6%, 5% y 7% de los pacientes que recibieron placebo, rotigotina y pramipexol, respectivamente.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que el tratamiento con rotigotina por vía transdérmica es eficaz para disminuir las fluctuaciones motoras de fin de dosis en pacientes con EP avanzada que reciben tratamiento con levodopa. El efecto del fármaco fue similar en comparación con lo informado en estudios anteriores sobre el empleo de rotigotina, pramipexol, ropinirol o cabergolina. La disminución de los períodos off se asoció con una mejora de las discinesias y no con un aumento de la gravedad de estas últimas. Dichos beneficios se tradujeron en una mejora significativa de la calidad de vida. Otra ventaja de la rotigotina en comparación con el placebo fue la mejora del desempeño de los pacientes.

La eficacia de la rotigotina fue similar en comparación con la eficacia del pramipexol. Además, la rotigotina no fue inferior frente al pramipexol al evaluar la modificación de los períodos off, en tanto que este último resultó levemente superior al considerar los índices de respuesta. Asimismo, el pramipexol fue superior frente a la rotigotina en términos de disminución absoluta del tiempo transcurrido en estado off. Es posible que la equivalencia de dosis entre ambos fármacos sea superior en comparación con la considerada en el presente estudio.

Los tratamientos no difirieron significativamente en cuanto al perfil de eventos adversos. Ambos fármacos fueron bien tolerados y generaron cuadros esperados de acuerdo con su actividad dopaminérgica. La rotigotina se asoció con una mayor frecuencia de náuseas en comparación con el pramipexol, en tanto que este último generó más alucinaciones, discinesias y mareos que la rotigotina. De todos modos, los resultados no permiten indicar diferencias claras entre ambas drogas en términos de seguridad. El único evento adverso más frecuente ante el empleo de rotigotina en comparación con el pramipexol fueron las reacciones en el sitio de aplicación, las cuales tuvieron una frecuencia del 20%. En general, dichos cuadros fueron leves a moderados y se resolvieron al remover el parche. No obstante, 4 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los efectos locales de la aplicación del parche. Se recomienda cambiar el sitio de aplicación con el fin de minimizar las reacciones cutáneas.

Como ya se mencionó, no se observaron diferencias claras entre la rotigotina y el placebo en términos de eficacia y tolerabilidad sistémica. Sin embargo, la vía de administración transdérmica puede brindar beneficios no evaluados en el presente estudio. Al respecto, se destaca que la aplicación del parche de rotigotina tiene lugar una vez por día, lo cual puede ser beneficioso en términos de cumplimiento terapéutico. Dicho cumplimiento es un aspecto de importancia a la hora de tratar a los pacientes con EP y se asocia con la calidad de control de las oscilaciones motoras. En el presente estudio se observó un nivel algo superior de cumplimiento del tratamiento con rotigotina en comparación con el pramipexol. Otra ventaja potencial de la vía transdérmica es la ausencia de interacciones entre los fármacos y los alimentos.

Conclusión

La aplicación diaria de parches de rotigotina resulta segura y eficaz para el tratamiento de los pacientes con EP avanzada que reciben levodopa y presentan fluctuaciones motoras.

Ref : NEURO, NEUPRO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología