Repasan las Alternativas de Tratamiento para los Pacientes con Cáncer Prostático Recurrente

• AUTOR : Kessler E, Flaig T
• TITULO ORIGINAL : Optimal Management of Recurrent Prostate Cancer in Older Patients
• CITA : Drugs & Aging 29(11):871-883, 2012
• MICRO : La mejor disponibilidad de alternativas para el tratamiento del cáncer prostático avanzado motiva la necesidad de definir el momento más adecuado para la indicación de estas opciones terapéuticas. Se recomienda una evaluación geriátrica integral para estimar el tipo de tratamiento o la necesidad de su modificación.

Introducción

El cáncer de próstata (CP) constituye aún la segunda causa de mortalidad asociada con enfermedades neoplásicas. En muchos casos, los CP se definen como de bajo riesgo y no modifican la calidad de vida o la supervivencia. En general, los pacientes con CP son individuos de edad avanzada, dado que el 64% de los nuevos casos se describen en pacientes de más de 65 años. El envejecimiento poblacional se correlaciona con una mayor expectativa de vida y con una mayor posibilidad de supervivencia de los pacientes con CP, con el marco de la presencia simultánea de otras comorbilidades a considerar ante la elección del tratamiento.

El tratamiento de los ancianos con cáncer es motivo de debate, en virtud de las dificultades para la pesquisa, el diagnóstico y la definición de la terapia. Se advierte que la población de sujetos de edad avanzada no es homogénea, por lo que la decisión terapéutica puede variar en función de la edad. La mayor parte de los pacientes con CP se diagnostican en un estadio temprano, lo que permite optar por una estrategia de tratamiento definitivo. En este sentido, se definen como enfermedad recurrente aquellos casos en los cuales el nivel del antígeno prostático específico (PSA) se mantiene por encima de 0.4 ng/ml en dos determinaciones sucesivas en individuos que fueron tratados con prostatectomía o que presentaban valores nulos ante otro tratamiento local definitivo. Los individuos con recurrencia bioquímica sin reconocimiento de metástasis requieren una terapia diferente de los enfermos con metástasis asintomáticas o sintomáticas. Entre los marcadores del pronóstico en los sujetos con metástasis se citan el puntaje de Gleason, la presencia de enfermedad visceral, los valores de lactato deshidrogenasa, de PSA, de fosfatasa alcalina, de hemoglobina, el estado general y la presencia de dolor.

En esta revisión se describe la participación de los efectos fisiológicos de la edad sobre la recurrencia del CP, así como su repercusión sobre la tolerabilidad a los esquemas de tratamiento disponibles.

Abordaje general

La mayor parte de los pacientes con CP superan los 75 años de edad. En la mayoría de los ensayos clínicos se han incluido participantes de edad avanzada, lo que permite elaborar propuestas de tratamiento apropiadas para el grupo etario. Sin embargo, la edad cronológica no constituye la única variable relevante. Entre las opciones de tratamiento inicial se señalam las terapias locales, incluidas la cirugía o la terapia radiante. Puede indicarse radioterapia de rescate en caso de recurrencia o incremento del PSA después de un tratamiento definitivo. Un nuevo aumento del PSA motiva en general un esquema terapéutico para el control de síntomas y la prolongación de la supervivencia, aunque sin fines curativos.

Además de las preferencias de los pacientes, la decisión del tratamiento médico del CP contempla otras variables, como las comorbilidades, el estado funcional, el nivel nutricional, el uso de otros fármacos y los factores socioeconómicos. El National Comprehensive Cancer Network recomienda la evaluación geriátrica integral en los sujetos de más de 65 años que requieren terapia oncológica. Con estas estrategias, se propone la identificación de los pacientes en condiciones de tolerar el tratamiento, así como de aquellos enfermos frágiles o con enfermedad en estadio terminal.

En los ancianos, las células reducen su capacidad de reparación del ADN, por lo cual puede comprobarse prolongación de los efectos tóxicos de la quimioterapia. Asimismo, la absorción de los fármacos administrados por vía oral se modifica, debido a la menor motilidad gástrica y la reducción de la circulación esplácnica. Por otra parte, el menor metabolismo hepático y la disminución de la filtración glomerular son factores a considerar en la evaluación inicial y la decisión terapéutica.

Terapia hormonal

La intervención sobre los ejes hormonales mediante la terapia de privación androgénica (TPA) es el primer paso para el tratamiento de la recurrencia del CP. Se indican agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas, o bien la orquidectomía, con el fin de reducir los niveles circulantes de testosterona y el crecimiento tumoral. Se dispone además de antagonistas no esteroides del receptor de andrógenos, que pueden prescribirse en conjunto con la TPA.

Se advierte que la TPA se correlaciona con efectos adversos como osteopenia, pérdida de la masa magra, incremento ponderal, síndrome metabólico y repercusiones psicológicas. Se agrega que algunos de los parámetros del síndrome de fragilidad (pérdida ponderal no deseada, debilidad, menor velocidad de la marcha, adinamia, escasa actividad física) se superponen con los efectos de la TPA. Por consiguiente, los riesgos de la TPA son mayores en aquellos ancianos con menor reserva para adaptarse a los efectos adversos de este tratamiento. Por otra parte, se señala que los pacientes que reciben TPA requieren la administración de calcio y vitamina D.

En relación con los antagonistas no esteroides del receptor de andrógenos, se señala que pueden adicionarse a la TPA en aquellos enfermos que experimentan incremento de los valores de PSA a pesar del tratamiento. Aunque estos productos se vinculan con reducción del PSA, su utilidad como terapia única parece inferior a la TPA y al tratamiento combinado.

Entre las estrategias de segunda línea para los pacientes con aumento del PSA pese a la intervención sobre el eje hormonal, se señalan los inhibidores de la síntesis suprarrenal de esteroides, como el cetoconazol, o los estrógenos, como el dietil-estilbestrol.

Quimioterapia

En aquellos pacientes en los que la intervención sobre el eje de los andrógenos no logra el control de la enfermedad, se postula la presencia de CP resistente a la castración (CPRC). Se ha dejado de lado el concepto de CP refractario al tratamiento hormonal, ya que, incluso con niveles despreciables de testosterona circulante, el crecimiento tumoral aún parece depender de los andrógenos y de la actividad del receptor de andrógenos. Por consiguiente, una mayor reducción de la testosterona podría disminuir aun más el nivel de PSA.

La mitoxantrona mejora la calidad de vida y el control del dolor, pero no se han demostrado ventajas en términos de supervivencia en estudios clínicos de fase III. Se advierte que el docetaxel es el único agente quimioterápico con beneficios comprobados sobre la supervivencia. Las ventajas del docetaxel sobre la supervivencia global de los individuos con CPRC se demostraron en dos estudios aleatorizados multicéntricos con gran cantidad de participantes. Tras una evaluación geriátrica, para los pacientes que podrían considerarse como candidatos al tratamiento con docetaxel se recomienda la administración del fármaco cada 21 días. En sujetos frágiles, se proponen dosis semanales, aunque se reconoce una potencial reducción de la eficacia. Dado que una de las metas de la terapia es la paliación, es posible considerar una disminución de la dosis para asegurar tanto repercusión sobre la supervivencia como beneficios de índole paliativa.

Del mismo modo, el cabazitaxel ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de los pacientes con CP metastásico. Este recurso es una alternativa terapéutica para aquellos individuos que presentan progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento con docetaxel. Esta utilidad se atribuye a que la resistencia a los taxanos es mediada por la glucoproteína P, por lo cual la resistencia al docetaxel no se extrapola a la totalidad de esta clase de fármacos. La indicación de cabazitaxel en estos pacientes se realiza en conjunto con la administración de factores de crecimiento en caso de alto riesgo de neutropenia febril, debido a la mayor tasa de esta complicación, en comparación con el docetaxel.

Fármacos no citotóxicos

En los pacientes con CPRC, se verifica que las células tumorales aún son dependientes de los andrógenos. Se presume que el CP podría producir sus propios andrógenos; asimismo, los receptor de andrógenos podrían unirse con otras hormonas, o bien mantenerse activos en forma constitutiva. Por consiguiente, se ha investigado la aplicación de nuevos fármacos asociados con potencial aumento de la supervivencia y el control de los síntomas, en el contexto de una menor prevalencia de efectos adversos.

Entre estos fármacos se cita el acetato de abiraterona, un inhibidor irreversible de la enzima CYP17 que se administra por vía oral. El efecto antagonista sobre la síntesis de esteroides reduce la concentración circulante de testosterona a niveles casi nulos. La abiraterona ha sido aprobada para los pacientes con CP que no responden al tratamiento con docetaxel; sin embargo, se postula que el uso de este producto podría considerarse en una etapa anterior del tratamiento, en función de su menor toxicidad. Esta posibilidad se encuentra en evaluación en estudios clínicos en curso.

Por otra parte, la enzalutamida es un nuevo antagonista de los receptores de andrógenos, que impide además la traslocación de estos receptores y su unión con el ADN. En ensayos experimentales y clínicos, este producto se consideró una alternativa eficaz y segura, asociada con menor toxicidad, en comparación con la TPA.

Otros recursos terapéuticos

Se dispone de una estrategia de inmunoterapia de reciente aprobación para el tratamiento de los pacientes con CPRC metastásico y con escasos síntomas, mientras que otros productos similares se encuentran en período de evaluación. El sipuleucel-T actúa como un estimulante de la respuesta inmunitaria contra esta neoplasia; se elabora con células dendríticas autólogas, aisladas a partir de los elementos mononucleares de la sangre y activas por exposición a una proteína de fusión con fosfatasa ácida prostática y factores estimulantes de colonias. Este esquema de tratamiento es una alternativa viable, efectiva y bien tolerada, pero su incorporación a los protocolos terapéuticos es limitada por los costos y la modalidad de administración.

En otro orden, los fármacos dirigidos a evitar el riesgo de eventos esqueléticos se asocian con mejoría de la calidad de vida y, probablemente, de la supervivencia no relacionada con la enfermedad. El ácido zoledrónico se encuentra aprobado para la prevención de los eventos esqueléticos en los pacientes con CPRC y metástasis óseas; el denosumab ha sido aprobado con el mismo objetivo, así como para su uso en sujetos con alto riesgo de fracturas que reciben TPA. Estos fármacos no se vinculan con cambios significativos en la supervivencia global.

Conclusiones

Ante el incremento de las alternativas disponibles para el tratamiento del CP avanzado, se advierte la necesidad de definir el momento más adecuado para la indicación de estas opciones terapéuticas. Muchos de estos productos han sido evaluados en sujetos de edad avanzada que participaron en ensayos clínicos de fase III. Ante la propuesta terapéutica, se recomienda una evaluación geriátrica integral para estimar el tipo de tratamiento o la necesidad de su modificación. Se concluye que muchos sujetos con CP pueden tolerar las alternativas terapéuticas disponibles con mejoría de la calidad de vida y posibles efectos beneficiosos sobre la supervivencia.

Ref : ONCO, UROLOG.

Especialidad: Bibliografía - Oncología - Urología