Analizan las Funciones Fisiológicas y la Aplicación Clínica de los Péptidos Natriuréticos Cardíacos

• AUTOR : Hayek S, Nemer M
• TITULO ORIGINAL : Cardiac Natriuretic Peptides: From Basic Discovery to Clinical Practice
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(6):362-376, 2011
• MICRO : El estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la actividad de los péptidos natriuréticos cardíacos ha permitido comprender varios aspectos del desarrollo del corazón; asimismo, estos péptidos parecen ser aplicables en el diagnóstico y el tratamiento de diversas enfermedades cardíacas.

Introducción

El descubrimiento del péptido natriurético atrial (PNA) en la década del 80, seguido de la identificación del péptido natriurético cerebral o tipo B (PNB), significaron grandes avances para la endocrinología cardiovascular. Estos péptidos no sólo brindaron herramientas diagnósticas y terapéuticas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) sino que también contribuyeron en gran medida al conocimiento del crecimiento y el desarrollo del corazón. Al tercer miembro de esta familia, el péptido natriurético de tipo C (PNC), se le han atribuido recientemente propiedades cardioprotectoras.

A nivel genético, el análisis de los promotores del PNA y PNB y de sus patrones de expresión ha llevado a la identificación de un conjunto de vías y reguladores clave que convergen sobre los marcadores sensitivos del estrés cardíaco. Entre los más estudiados se encuentran los factores de transcripción GATA4, Tbx5 y Nkx2.5, de vital importancia para el crecimiento y el desarrollo cardíacos, cuyas mutaciones han sido asociadas con defectos cardíacos congénitos.

En la práctica clínica, los niveles de péptidos natriuréticos han sido utilizados como biomarcadores cuantitativos de la IC. La medición de sus concentraciones plasmáticas contribuye con el diagnóstico preciso de esta enfermedad, la estratificación del riesgo de los pacientes y la planificación de la terapia, así como la detección de enfermedad cardíaca subclínica. Asimismo, se han documentado los riesgos y los beneficios del uso del PNA y el PNB sintéticos (anaritida y nesiritida, respectivamente) para el tratamiento de la IC, la insuficiencia renal y la hipertensión arterial.

Los autores del presente trabajo llevaron a cabo una revisión que resume la información actualmente disponible sobre los péptidos natriuréticos cardíacos, haciendo especial hincapié en su papel en el diagnóstico, el tratamiento y los mecanismos moleculares asociados con la IC.

Bioquímica

El PNA se expresa principalmente en las aurículas. Durante el período embrionario también se expresa en los ventrículos, pero esta expresión cae de manera marcada luego del nacimiento. Además, se expresa en otros tejidos como la hipófisis, los pulmones, el hipotálamo y los riñones, aunque en cantidades mucho más bajas. Este péptido se sintetiza en los cardiomiocitos auriculares y se almacena en gránulos específicos. Su actividad biológica surge luego del clivaje por la corina, una proteasa transmembrana tipo II específica del miocardio, que también parece estar involucrada en el procesamiento del PNB. Una vez procesado por la corina o por la endoproteasa furina, el PNB se almacena junto con el PNA en los gránulos específicos de las aurículas. Cuando el miocardio está sujeto a estrés (como ocurre en la IC, la hipertrofia cardíaca o el infarto de miocardio), los ventrículos se vuelven el sitio principal de producción de PNA y PNB. Por su parte, el PNC se encuentra principalmente en el cerebro, los condrocitos y el endotelio vascular; su expresión también ha sido documentada recientemente en el miocardio y los fibroblastos cardíacos.

Diversos estudios llevados a cabo en ratones transgénicos con genes inactivados han generado información invaluable acerca del papel fisiológico que cumplen estos péptidos: ratones sin expresión de PNA tienen hipertensión no sensible a la sal, mientras que aquellos que carecen de PNB son normotensos pero presentan fibrosis ventricular sensible a la presión; asimismo, los ratones que no expresan PNC tienen enanismo y muerte prematura debido, en parte, a la falta de osificación endocondral.

Los péptidos natriuréticos actúan en sus órganos blanco mediante receptores de membrana: el receptor transmembrana NPR-A (o GC-A) se expresa en diversos órganos y media la mayor parte de las funciones fisiológicas del PNA y el PNB. En ratones, la ausencia de este receptor genera hipertrofia cardíaca, presión arterial elevada y fibrosis ventricular. Por su parte, el receptor NPR-B (o GC-B) es el receptor principal del PNC y se expresa principalmente en el cerebro. Los ratones con deleción del gen para este receptor presentan un fenotipo similar a los que no expresan PNC, con enanismo y esterilidad femenina. Por último, el receptor NPR-C tiene por función eliminar los péptidos natriuréticos de la circulación por un mecanismo de endocitosis mediada por un receptor. Este receptor representa el 95% de todos los receptores de péptidos natriuréticos y se expresa en diversos tejidos. La pérdida de la función de este receptor en ratones interfiere con la capacidad de eliminación del PNA y causa alteraciones esqueléticas.

La eliminación de los péptidos natriuréticos de la circulación depende de dos mecanismos: el NPR-C y la proteólisis por acción de la endopeptidasa nefrilisina. En estados patológicos, como es el caso de la IC, cuando los niveles de PNA y PNB son elevados, la vía proteolítica contribuye en mayor medida con la degradación de péptidos natriuréticos, dado que los niveles de NPR-C disminuyen y los receptores se encuentran saturados.

Funciones fisiológicas

Los péptidos natriuréticos cumplen gran número de funciones biológicas en distintos órganos y sistemas (cardiovascular, neurológico, digestivo, respiratorio e inmunológico). Si bien muchos de los efectos biológicos del PNA y el PNB se superponen, también se han hallado funciones específicas para cada uno de ellos.

El PNA se libera en respuesta al incremento del volumen intravascular, que genera distensión de la pared auricular. Su efecto consiste en reducir la precarga y la poscarga cardíacas en respuesta al estrés, además de modular el crecimiento cardíaco. A nivel vascular, el PNA regula la presión arterial basal al incrementar la permeabilidad microvascular. También induce la relajación de las células del músculo liso vascular en respuesta al incremento agudo de la presión arterial.

Asimismo, el PNA actúa a nivel renal dilatando las arteriolas aferentes y contrayendo las eferentes; esto desencadena una serie de mecanismos cuyo efecto neto es el aumento de la tasa de filtración glomerular y la disminución en la reabsorción de agua y sodio. La regulación de la presión arterial también se ve influenciada por la acción del PNA sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. El péptido inhibe la secreción de renina y reduce la síntesis de aldosterona a nivel de la glándula suprarrenal. Asimismo, la actividad modulatoria cardiovascular que ejerce el PNA se extiende al sistema nervioso, ya que suprime el apetito por la sal y la secreción de vasopresina por parte del hipotálamo.

El mantenimiento de la homeostasis cardíaca y renal mediante la regulación del volumen de fluidos es sólo un aspecto de las propiedades cardioprotectoras que ejercen los péptidos natriuréticos. Se ha sugerido que el sistema PNA/PNB/NPR-A en el miocardio inhibe la hipertrofia y el remodelamiento cardíaco inducidos por la presión arterial. El PNB actúa específicamente inhibiendo la fibrosis ventricular por un mecanismo en el que parecen estar involucrados la inducción de metaloproteinasas de la matriz y la inhibición del factor transformador de crecimiento beta.

El papel del PNC en el miocardio aún no ha sido del todo esclarecido; se ha postulado que participaría en la regulación del flujo circulatorio y contribuiría a evitar la lesión por reperfusión luego de un infarto de miocardio. La actividad principal de este péptido se produce a nivel vascular, donde actúa como vasodilatador en respuesta a una lesión y disminuye la proliferación celular reactiva del músculo liso y el crecimiento de la íntima incluso en vasos pulmonares, por lo que contribuiría a reducir la hipertensión pulmonar.

Regulación transcripcional y su relación con enfermedades cardíacas congénitas

La expresión de los péptidos natriuréticos es elevada en aurículas y ventrículos durante la vida embrionaria, para luego mantenerse sólo a nivel de las aurículas en la vida posterior al nacimiento. En respuesta al estrés cardíaco prolongado, el perfil de expresión del miocardio se revierte parcialmente hacia el patrón embrionario, posiblemente como parte de una respuesta adaptativa. En tal caso, se produce una reinducción de isoformas fetales de enzimas metabólicas, péptidos natriuréticos y componentes estructurales de los cardiomiocitos que lleva al remodelamiento cardíaco.

Los factores de transcripción que regulan el PNA son esenciales en el proceso de desarrollo cardíaco. Tres de ellos han sido asociados con enfermedades congénitas cardíacas en seres humanos: GATA4, Nkx2.5 y Tbx5. El factor de transcripción GATA4 es el regulador principal de la expresión del PNA y el PNB y resulta esencial para la supervivencia y la diferenciación de los miocitos, así como para el desarrollo normal del corazón. Los pacientes con mutaciones heterocigotas del GATA4 presentan defectos cardíacos diversos, tales como defectos septales auriculares y ventriculares, dextrocardia, estenosis pulmonar, etc. Dado que este factor de transcripción es necesario para lograr una función adecuada en el corazón adulto, la creación de moléculas que estimulen su expresión o actividad podría constituir una terapia promisoria para la IC.

Por su parte, el Nkx2.5 es otro factor de transcripción esencial para el desarrollo cardíaco. Las mutaciones de este factor en seres humanos han sido asociadas con defectos septales auriculares, trastornos en la conducción, tetralogía de Fallot, estenosis aórtica subvalvular, etcétera.

Por último, el factor de transcripción Tbx5 es esencial para la diferenciación auricular, la formación del septum y el desarrollo del sistema de conducción. Una mutación en este gen ha sido asociada con el síndrome de Holt-Oram, enfermedad autosómica dominante caracterizada por malformaciones en miembros superiores, defectos cardíacos septales y alteraciones de la conducción.

Aplicación clínica

El notable incremento de los niveles plasmáticos del PNA y el PNB que se observa en la hipertrofia y en la IC ha conferido a estos péptidos un papel crucial en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con IC congestiva. En presencia de disfunción del ventrículo izquierdo, los niveles de PNA se incrementan entre 10 y 30 veces respecto de los valores hallados en personas sanas, mientras que los niveles de PNB se incrementan 300 veces. El amplio intervalo de concentraciones que se observa con el PNB y su relativa estabilidad hacen de este péptido un marcador diagnóstico ideal. Asimismo, la medición del PNB es útil en la estratificación del riesgo de pacientes con IC, dado que el incremento de sus niveles se asocia con enfermedad grave y pronóstico adverso; por lo tanto, puede ser utilizado para monitorizar el tratamiento. Además, recientemente el PNB ha sido postulado como marcador pronóstico independiente en la evaluación de pacientes asintomáticos con regurgitación mitral grave. Por último, las pruebas con péptidos natriuréticos están siendo evaluadas para ser utilizadas como herramientas de detección sistemática en la enfermedad subclínica, dado que se ha demostrado que la terapia farmacológica mejoraría significativamente los resultados en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo.

Los péptidos natriuréticos también se han considerado como agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de varias cardiopatías. El PNA sintético (anaritida) ha sido evaluado en pacientes con hipertensión arterial, IC y nefropatía inducida por contraste. No obstante, los resultados han sido contradictorios y no se han podido demostrar beneficios claros. Por su parte, el PNB recombinante (nesiritida) ha sido aprobado para el tratamiento de la IC descompensada luego de que diversos ensayos clínicos, controlados y aleatorizados, demostraran que mejora la función hemodinámica y el estado clínico general. Sin embargo, el debate sobre su uso continúa, dado que los análisis post hoc han generado preocupación en relación con un posible efecto deletéreo sobre la función renal y un probable aumento en la mortalidad a 30 días. Otros estudios con péptidos natriuréticos se encuentran aún en progreso y harán falta más trabajos para comprobar su eficacia y seguridad.

Conclusión

La investigación sobre péptidos natriuréticos ha contribuido notablemente a la comprensión del corazón en desarrollo. El análisis de su expresión y función ha llevado a descubrir mecanismos moleculares involucrados tanto en la morfogénesis como en la enfermedad cardíaca. Estos hallazgos se han trasladado al ámbito clínico como nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas con la creación de pruebas para la detección, la estratificación del riesgo, el diagnóstico y el seguimiento de pacientes con IC. Estas pruebas son rentables y se encuentran disponibles para ser utilizadas en distintos ámbitos de atención. Los estudios futuros permitirán explorar la importancia de los péptidos natriuréticos más allá del sistema cardiovascular, dando lugar a más aplicaciones clínicas para estas sustancias.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología