Comprueban la Eficacia y la Seguridad del Agregado de Insulina Detemir al Tratamiento con Hipoglucemiantes Orales

• AUTOR : Khunti K, Caputo S, Meneghini L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Safety and Efficacy of Adding Once-Daily Insulin Detemir to Oral Hypoglycaemic Agents in Patients with Type 2 Diabetes in a Clinical Practice Setting in 10 Countries
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(12):1129-1136, Jul 2012
• MICRO : En este ensayo de observación en la práctica diaria, la incorporación de análogos de la insulina al tratamiento previo con hipoglucemiantes orales se asoció con mejoría significativa del control metabólico, sin aumento ponderal y con tasas reducidas de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2.

Introducción

La terapia con insulina suele indicarse en sujetos con diabetes tipo 2 después de varios años de control metabólico inapropiado a pesar de que se ha demostrado la eficacia y la seguridad del agregado de este tratamiento a los hipoglucemiantes orales en ensayos clínicos. El suplemento con insulina basal es una estrategia sencilla para iniciar este tratamiento y reducir la probabilidad de hiperglucemia crónica. La incorporación de análogos de la insulina en forma basal a un esquema terapéutico con hipoglucemiantes orales se ha vinculado con menor riesgo de hipoglucemia, en comparación con la terapia con insulina NPH. Sin embargo, el riesgo de aumento ponderal y de los eventos de hipoglucemia son barreras habituales para comenzar el tratamiento insulínico. Se advierte que la demora en la intensificación de la terapia de la diabetes se relaciona con mayor riesgo de hiperglucemia grave, que se correlaciona con aparición más rápida o una profundización de complicaciones microvasculares y macrovasculares de la enfermedad.

En este contexto se presentan los resultados del Study of Once-daily LeVEmir (SOLVE), un protocolo diseñado para definir la seguridad y la eficacia del agregado de una dosis diaria de insulina detemir en individuos con diabetes tipo 2, sin control metabólico adecuado, a pesar de la administración de hipoglucemiantes orales.

Pacientes y métodos

El estudio SOLVE fue un ensayo de observación de 24 semanas que evaluó la incorporación de una dosis diaria de insulina detemir a la terapia con hipoglucemiantes orales en sujetos adultos con diabetes tipo 2. El protocolo se efectuó en 2 817 instituciones de 10 países, con la participación de hasta 20 pacientes por cada médico investigador. Los criterios de inclusión variaron levemente en función de cada centro de referencia. Se obtuvieron los datos demográficos iniciales de los participantes y la información relacionada con antecedentes macrovasculares (infarto de miocardio, angor, accidente cerebrovascular, cirugía de revascularización miocárdica, angioplastias, arteriopatía periférica) y microvasculares (neuropatía, retinopatía, nefropatía).

El diseño del estudio fue de observación, por lo que todas las intervenciones consistieron en la valoración de la práctica clínica cotidiana de acuerdo con el criterio profesional, incluidos el umbral de hemoglobina glucosilada (HbA1c), a partir del cual se inició la aplicación de insulina, así como el protocolo de titulación y administración. Los datos se obtuvieron al comienzo del agregado de insulina y en períodos predefinidos (12 y 24 semanas).

Se definió como criterio principal de valoración, la incidencia de efectos adversos graves del tratamiento, entre los cuales se incluyó la hipoglucemia grave. Entre los criterios secundarios de valoración se destacan la incidencia de todos los efectos adversos y de hipoglucemia leve o grave, diaria y nocturna. Se definió como hipoglucemia grave, los episodios que requirieron la administración de alimentos, glucagón o glucosa por vía intravenosa por parte del paciente o de otras personas como consecuencia de alteración cognitiva.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas. Se instrumentó un modelo de regresión lineal para la evaluación de los potenciales parámetros predictivos de la HbA1c final, en el cual se consideraron la edad, el sexo, la duración de la diabetes, la HbA1c previa al comienzo de la terapia con insulina detemir, el índice de masa corporal, los hipoglucemiantes indicados antes de agregar insulina al tratamiento, la variación en el esquema de antidiabéticos orales, la cantidad de hipoglucemiantes prescriptos y la dosis inicial de insulina. El país de procedencia se incorporó al modelo con una modalidad de efecto aleatorio.

Resultados

Un total de 14 611 participantes completó las 24 semanas de seguimiento. En forma previa al agregado de insulina al tratamiento, el 52% de los enfermos presentaba niveles de HbA1c entre 7.0% y 9.0%, pero el 41% de los pacientes tuvo por valores por encima del 9.0%. La prevalencia inicial de complicaciones microvasculares y macrovasculares fue de 33% y 27%, en ese orden.

En 27 participantes (0.2%) se describieron reacciones adversas graves; en 21 de estos sujetos se informaron 31 casos de hipoglucemia grave. Asimismo, la prevalencia de reacciones adversas leves se estimó en 216 eventos para 154 participantes (0.9%), correspondientes a afecciones generales, reacciones en el sitio de aplicación o complicaciones subcutáneas.

Sólo se informó un caso de mortalidad durante el estudio en un paciente de 78 años, que se atribuyó a traumatismo craneoencefálico por una caída. Este participante recibía terapia anticoagulante, indicada por fibrilación auricular asociada con accidentes isquémicos transitorios. En este caso no se habían señalado eventos de hipoglucemia en forma previa o posterior al agregado de insulina detemir al tratamiento.

Se destaca que la incidencia de hipoglucemias graves y de todas las formas de hipoglucemia leve se redujo en forma significativa desde la etapa previa al tratamiento con insulina hasta el último control. No obstante, la incidencia de hipoglucemias nocturnas leves fue similar al comienzo del ensayo y en el último control del seguimiento. En cambio, la incidencia de hipoglucemia nocturna grave disminuyó significativamente desde la fase previa al agregado de insulina hasta el final del seguimiento. Se acota que el peso y el índice de masa corporal se redujeron en forma leve durante el estudio y se verificó una disminución estadísticamente significativa de la circunferencia de cadera y de cintura. Los parámetros lipídicos y la presión arterial se modificaron en forma favorable durante el seguimiento.

Se destaca que la media de la HbA1c se redujo de 8.9 ± 1.6% al comienzo del protocolo hasta 7.5 ± 1.2% a las 24 semanas (p < 0.001). Se observó, además, un incremento de la proporción de pacientes con niveles de HbA1c inferiores a 7%, con una tasa de 7.4% antes del agregado de insulina y un índice de 32.8% al concluir el seguimiento. Estas variaciones se correlacionaron con un descenso correspondiente de la glucemia en ayunas.

Por otra parte, la dosis inicial de insulina se estimó en 0.16 ± 0.09 U/kg (13 ± 6 U), mientras que, a las 24 semanas, se calculó en 0.27 ± 0.17 U/kg (22 ± 16 U). Al comienzo del protocolo, la mayor parte de los participantes (72.8%) recibió la dosis de insulina por la noche. Se advirtieron diferencias acentuadas entre los distintos países en relación con la dosis de insulina y el uso concomitante de antidiabéticos orales.

Se acota que, en el modelo de análisis de regresión, la HbA1c previa al agregado de insulina, el tiempo de evolución de la diabetes, la cantidad de hipoglucemiantes orales empleados al comienzo, los cambios en el esquema de estos antidiabéticos orales durante la titulación de la insulina y la dosis inicial de la terapia insulínica constituían factores predictivos significativos e independientes del valor de la HbA1c al finalizar el seguimiento.

Discusión y conclusiones

En el estudio de observación SOLVE se analizó el agregado de una dosis diaria de insulina basal a la terapia con hipoglucemiantes orales en individuos con diabetes tipo 2 en el marco de la práctica clínica cotidiana. Se demostró una incidencia general reducida de efectos adversos y de hipoglucemia, con disminución clínicamente significativa de la HbA1c, sin incremento ponderal. Asimismo, el valor final de la HbA1c fue más reducido en los pacientes con signos de enfermedad menos avanzada, resistencia a la insulina o ambas (valores iniciales más bajos de HbA1c, menor duración de la diabetes, menor índice de masa corporal).

Se reconoce que la prevalencia de hipoglucemia informada en el estudio SOLVE fue inferior a la descrita en otros estudios en los que participaron pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron insulina. Se admite que los análogos de la insulina se han vinculado con menor riesgo de esta complicación en comparación con la insulina convencional. Asimismo, se señala que, en modelos previos, la incidencia de casos graves se correlacionó con la intensidad del control metabólico obtenido al finalizar el seguimiento. En el estudio ACCORD, el tratamiento intensificado se asoció con tasas mayores de hipoglucemia grave, en comparación con la terapia con metas convencionales de HbA1c. El control glucémico logrado en el estudio SOLVE fue similar al observado en distintos ensayos controlados y aleatorizados de evaluación de los efectos de la insulina basal, en los que participaron individuos con niveles similares de duración de la enfermedad y de concentraciones iniciales de HbA1c. En este ensayo se verificó que, por cada 1% de exceso en la HbA1c inicial, se describió una reducción adicional de 0.7% hacia el final del seguimiento.

Se admite el retraso del comienzo de la administración de insulina en numerosos pacientes con diabetes tipo 2. En este ensayo de observación en el contexto de la práctica cotidiana, la incorporación de esta estrategia a un tratamiento previo con hipoglucemiantes orales se asoció con mejoría significativa del control metabólico, sin aumento ponderal y con tasas reducidas de hipoglucemia. Por consiguiente, se concluye que el temor ante la potencial aparición de estas complicaciones no parece constituir un motivo para incorporar análogos de la insulina a los individuos con diabetes tipo 2 y control metabólico inapropiado.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología