Utilidad del Vandetanib para Ciertos Enfermos con Cáncer Medular de Tiroides en Estadio Avanzado

• AUTOR : Keating G, Lyseng-Williamson K, Frampton J
• TITULO ORIGINAL : Vandenatib: A Guide to Its Use in Advanced Medullary Thyroid Cancer
• CITA : Biodrugs 26(6):431-435, 2012
• MICRO : Para los pacientes con cáncer medular de tiroides avanzado no se dispone de opciones terapéuticas útiles. El vandetanib representa una alternativa posible de terapia para ciertos enfermos con estos tumores. El fármaco se tolera bien, aunque se asocia con un riesgo considerable de prolongación del intervalo QT.

Creación del fármaco: bases científicas

El 3% al 5% de todos los cánceres de tiroides son de tipo medular; estas neoplasias se originan en las células parafoliculares que sintetizan calcitonina (células C). Por lo general, el tumor crece lentamente. En el 65% al 75% de los casos, el cáncer medular de tiroides (CMT) es esporádico, en tanto que en los pacientes restantes es hereditario. Los enfermos con CMT suelen tener un pronóstico favorable debido a que el tumor sólo compromete la glándula o los ganglios linfáticos; sin embargo, un 10% a un 15% de los pacientes presentan metástasis a distancia y tienen una evolución adversa, con un índice de supervivencia del 40% a los 10 años. La cirugía, la radioterapia de haz externo y la embolización química han sido las únicas alternativas terapéuticas durante muchos años.

Casi todos los casos de CMT hereditario obedecen a mutaciones de activación en la línea germinal del protooncogén RET, que codifica los receptores para tirosina quinasa transmembrana, involucrados en la señalización intracelular y la regulación de la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células C. Por su parte, el 35% al 50% de los CMT esporádicos expresan mutaciones somáticas adquiridas en dicho protooncogén; la mutación M918T se asocia con peor evolución. Diversos trabajos demostraron que otros receptores para la tirosina quinasa, por ejemplo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor del factor vascular endotelial de tipo 2 (VEGR-2) también participan en la génesis del CMT. Los antagonistas de la tirosina quinasa, por lo tanto, podrían ser terapéuticamente útiles en el CMT. El vandetanib es un ejemplo de ello.

Mecanismo de acción del vandetanib

El vandetanib es un agente que bloquea diversos tipos de tirosina quinasas, entre ellas el VEGFR-2, EGFR y del RET. In vitro, el fármaco inhibe la forma natural del RET, como también ciertas formas mutantes activadas de la enzima, con excepción de las proteínas que expresan mutaciones en el residuo V804.

En los estudios preclínicos, el vandetanib ejerció efectos antitumorales diversos; sin embargo, in vivo se considera que el principal mecanismo de acción antitumoral se relaciona con sus propiedades antiangiogénicas, al bloquear el VEGFR-2. La inhibición del EGFR y del RET se asociaría con efectos antiproliferativos adicionales.

Indicaciones y eficacia terapéutica

El vandetanib está indicado para el tratamiento del CMT localmente avanzado, inoperable, o con metástasis.

En el estudio de fase III ZETA, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, fueron evaluados 331 enfermos con CMT localmente avanzado (5% de los casos) o metastásico (95% de los pacientes). El 10% de los participantes tenía enfermedad hereditaria, en tanto que en el resto de los enfermos era esporádica. El 56% de los pacientes era portador de mutaciones RET, en tanto que el 2% no presentó mutaciones en el gen; para el 41% de los enfermos no se dispuso de estudios genéticos. En la fase de extensión abierta, todos los participantes pudieron recibir vandetanib. El criterio primario de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP).

El tratamiento con vandetanib se asoció con mejoría significativa de la SLP en comparación con el placebo (hazard ratio [HR] de 0.46; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.31 a 0.69; p < 0.001). La mediana de la SLP fue de 19.3 meses en los enfermos asignados a placebo pero no se alcanzó en los pacientes que recibieron vandetanib. El índice de SLP a los 6 meses fue de 83% en el grupo activo, en comparación con 63% en el grupo control. Diversos análisis de sensibilidad confirmaron el beneficio asociado con el vandetanib.

El tratamiento también mejoró los índices de respuesta objetiva (45% y 13%), el índice de control de la enfermedad (87% y 71%), la respuesta bioquímica en términos de la síntesis de calcitonina (69% y 3%) y los índices de respuesta en relación con los niveles del antígeno carcinoembrionario (52% y 2%) en comparación con el placebo (p ≤ 0.001 en todos los casos). Las ventajas del vandetanib se confirmaron en diversos subgrupos de pacientes.

En el estudio ZETA no pudo evaluarse la relación entre el estado RET y la evolución clínica debido a que el número de sujetos no portadores de mutaciones fue escaso. Se comprobaron mutaciones en el 59% de los enfermos que recibieron vandetanib y en el 50% de aquellos asignados a placebo. El vandetanib aumentó en forma significativa la SLP, respecto del placebo, en el subgrupo de pacientes portadores de mutaciones RET (HR de 0.45; IC 95%: 0.26 a 0.78). La mediana estimada de la SLP fue de 29 meses y 18 meses, en el mismo orden. El índice de respuesta objetiva parcial fue de 52% en los enfermos con mutaciones en el RET. Sin embargo, un análisis post hoc reveló que el tratamiento con vandetanib también fue útil en el subgrupo de 79 enfermos sin la mutación M918T. En estos últimos, el HR para la SLP fue de 0.57 (IC 95%: 0.29 a 1.13); el 35% de los enfermos tratados con vandetanib presentó respuesta objetiva.

Perfil de tolerabilidad del vandetanib

El vandetanib administrado por vía oral se asocia con un buen perfil de seguridad; los efectos adversos más frecuentes incluyen la diarrea (56% en los enfermos tratados con vandetanib, en comparación con 26% en el grupo placebo), los exantemas (45% y 11%), las náuseas (33% y 16%), la hipertensión arterial (32% y 5%), la fatiga (24% y 23%), las cefaleas (26% y 9%), la disminución del apetito (21% y 12%) y el acné (20% y 5%). Los efectos adversos de grado 3 más comunes fueron la diarrea, la hipertensión arterial, la prolongación del intervalo QT corregido (QTc) y la fatiga. El 12% de los enfermos tratados con vandetanib, en comparación con el 3% de los sujetos asignados a placebo, debieron interrumpir el protocolo en forma prematura por los efectos adversos. En igual orden, en el 35% y en el 3%, la dosis de vandetanib debió reducirse por manifestaciones secundarias o por prolongación del QTc. El 19% y el 17% de los enfermos tratados con vandetanib o placebo, respectivamente, presentaron aumento de los niveles de la hormona estimulante de la glándula tiroides, motivo por el cual se debió aumentar la dosis de levotiroxina.

En el estudio ZETA, la administración de 300 mg de vandetanib una vez por día se asoció con prolongación sustancial, sostenida y relacionada con la dosis del intervalo QTc según la fórmula de Fridericia. Se comprobó un QTc superior a 30 ms, a partir de la cuarta semana. Por estimación, la prolongación sería de 30 y 21 ms en los enfermos tratados con 200 mg y 100 mg diarios de vandetanib, respectivamente. El 91%, 46%, 44%, 35% y 2% de los enfermos presentaron prolongación del QTc superior a 20 ms, de 20 a 49 ms, de 50 a 99 ms, superior a 60 ms y superior a 100 ms, respectivamente. Sin embargo, no se refirió ningún caso de torsades de pointes entre los enfermos tratados con vandetanib. Aun así, dos pacientes con QTc superior a 550 ms fallecieron, como consecuencia de sepsis e insuficiencia cardíaca. Los prospectos del fármaco incluyen alertas especiales por el riesgo de prolongación del QTc, de torsades de pointes y de muerte súbita.

Estado actual del tratamiento con vandetanib

El vandetanib por vía oral representa una alternativa razonable para los pacientes con CMT avanzado para quienes no se dispone de otras opciones terapéuticas. Tanto en Europa como en los Estados Unidos está aprobado para los enfermos con CMT localmente avanzado e inoperable o con metástasis a distancia.

El vandetanib mejora la SLP y la respuesta tumoral y se asocia con un perfil de seguridad aceptable. La prolongación del QTc y el riesgo de torsades de pointes y muerte súbita son complicaciones graves; en los Estados Unidos, el vandetanib sólo está disponible en el contexto de un programa restringido -Risk Evaluation and Mitigation Strategy- el cual incluye profesionales especialmente asesorados en relación con los efectos adversos mencionados.

Aunque se necesitan más estudios, los resultados de las primeras investigaciones sugieren que el vandetanib también podría ser útil en los pacientes con CMT esporádico, de modo tal que la mutación RET no sería un requisito para su indicación. Sin embargo, en Europa se recomienda el estudio genético y se considera que los enfermos que no portan mutaciones obtendrían menos beneficios a partir de la terapia con vandetanib.

Ref : ONCO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología