Riesgo Cardiovascular Asociado con el Uso de Inhibidores de la Aromatasa para el Tratamiento del Cáncer de Mama Temprano

• AUTOR : Younus M, Kissner M, Reich L, Wallis N
• TITULO ORIGINAL : Putting the Cardiovascular Safety of Aromatase Inhibitors in Patients With Early Breast Cancer Into Perspective: A Systematic Review of the Literature
• CITA : Drug Safety 34(12):1125-1149, 2011
• MCIRO : No parece haber un aumento del riesgo cardiovascular asociado con el uso de inhibidores de aromatasa en el contexto del tratamiento del cáncer de mama temprano.

Introducción

El tamoxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos, activo por vía oral, que se utiliza como tratamiento endocrino adyuvante en el cáncer de mama (CM) en aquellos casos con receptores positivos para hormonas. Sin embargo, actualmente también se cuenta con los inhibidores de la aromatasa (IA) de tercera generación: anastrozol, letrozol y exemestane, incluidos como opciones terapéuticas en las recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology, National Cancer Care Network y St. Galle, en algún momento del tratamiento en mujeres posmenopáusicas, por su superioridad global frente a tamoxifeno en términos de relación riesgo-beneficio y supervivencia libre de enfermedad. En determinadas situaciones, hay estudios que demostraron la superioridad de la combinación de tamoxifeno e IA respecto de tamoxifeno solo o placebo, como tratamiento inicial, de cambio (2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno seguidos de IA), o extendido (5 años iniciales de tratamiento con tamoxifeno seguidos de IA).

En las mujeres posmenopáusicas deben contemplarse los aspectos relacionados con el riesgo cardiovascular (CV) asociado a los IA. En esta etapa se observan modificaciones de los niveles de lipoproteínas plasmáticas (disminución del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad [HDLc] y aumento del asociado a lipoproteínas de baja densidad [LDLc]), secundarias a la disminución de la síntesis de estrógenos. En la posmenopausia, los estrógenos provienen, principalmente, de las glándulas suprarrenales, mediante la conversión de andrógenos por la enzima aromatasa y, en menor medida, de los adipocitos mediante la misma vía. Los IA reducen aun más los niveles de estrógenos, lo que contribuiría a elevar el riesgo CV.

Se publicaron recientemente estudios sobre la seguridad cardiovascular (CV) de los IA en pacientes con CM temprano y metastásico en forma conjunta. Dado que la quimioterapia y la supervivencia difieren entre estos grupos, la consideración conjunta podría no ser del todo apropiada. Además, la mayoría de las revisiones incluyeron en sus criterios de valoración eventos tanto isquémicos como no isquémicos.

En el siguiente informe, se evalúan sistemáticamente los efectos de los IA sobre las lipoproteínas plasmáticas y los eventos isquémicos en mujeres posmenopáusicas con CM temprano con receptores hormonales positivos en los distintos escenarios terapéuticos: tratamiento de inicio, de cambio y extendido.

Metodología

Se efectuaron búsquedas en bases de datos electrónicas (MEDLINE, EMBASE, Derwent Drug File y BIOSS) para identificar artículos publicados entre enero de 1998 y el 15 de abril de 2011 sobre IA y lipoproteínas plasmáticas, eventos CV o ambos, así como las listas de referencias. Solo se consideraron eventos CV isquémicos (por ej.: infarto agudo de miocardio [IAM], angina), ya que los cambios en las lipoproteínas se relacionan con estos. Se excluyeron trabajos publicados en idiomas distintos del inglés y los referidos a CM metastásico o avanzado o con voluntarios sanos.

Resultados

En total, se identificaron 35 artículos de 15 estudios aleatorizados y controlados (EAC) sobre los efectos de los IA sobre las lipoproteínas plasmáticas, los eventos CV o ambos; un estudio observacional sobre los efectos de los IA sobre eventos CV y otros no observacionales sobre sus efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas.

Tres de ellos analizaron los IA como tratamiento inicial: el Arimidex, Tamoxifen, Alone o in Combination (ATAC), los subestudios griegos y japoneses Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicenter (TEAM), y el Breast cancer International study Group (BIG) 1-98. En el ATAC, las pacientes (n = 9 366) se distribuyeron en forma aleatoria para recibir anastrozol, tamoxifeno o ambos durante 5 años. El TEAM (n = 9 779) se diseñó para comparar el tratamiento inicial con exemestane o tamoxifeno y el tratamiento secuencial con 2.5 a 3 años con tamoxifeno seguidos de exemestane. El BIG 1-98 (n = 8 010) investigó cuatro tratamientos, dos de los cuales fueron tratamientos iniciales con tamoxifeno solo durante 5 años y letrozol solo durante 5 años.

Siete trabajos investigaron el tratamiento de cambio con tamoxifeno seguido de un IA: Intergroup Exemestane Study (IES), Austrian Breast and Colorectal cancer study Group 8 (ABCSG 8), ARimidex-NOlvadex 95 (ARNO 95), Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA), National Surgical Adjuvant Study of Breast Cancer (N-SAS BC 03), TEAM y BIG 1-98. En el IES, las pacientes (n = 4 724) que permanecieron libres de enfermedad después del tratamiento con tamoxifeno durante 2 a 3 años recibieron exemestane o tamoxifeno por un total de 5 años. Las pacientes del ABCSG 8 (n = 3 714) completaron 2 años de tratamiento con tamoxifeno, y continuaron con este o cambiaron por anastrozol durante 3 años. En el ARNO 95 (n = 979) y el ITA (n = 448), las pacientes completaron 2 a 3 años con tamoxifeno y continuaron con este o cambiaron a anastrozol durante otros 2 o 3 años (5 años en total). En el BIG 1-98, se analizaron dos esquemas terapéuticos: tamoxifeno durante 5 años seguidos de 2 años con letrozol o letrozol durante 3 años seguidos de 2 años con tamoxifeno.

Se identificaron dos trabajos referidos al tratamiento extendido: el National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group MA.17 y el Adjuvant post-TamoxifenExemestane vs Nothing Applied (ATENA). Las pacientes del MA.17 (n = 5 187) recibieron letrozol o placebo después de 5 años con tamoxifeno, y las del ATENA (n = 411), exemestane o nada durante 5 años después de 5 años con tamoxifeno.

Trece estudios compararon los IA con tamoxifeno solo o en el tratamiento de cambio de tamoxifeno a un IA, y dos utilizaron placebo. De los 15 estudios aleatorizados y controlados, 7 se refirieron a anastrozol, 6 a exemestane y 2 a letrozol.

Efectos de los IA sobre las lipoproteínas plasmáticas

La búsqueda identificó 123 artículos basados en 9 EAC que informaron resultados referidos a las lipoproteínas plasmáticas en relación con IA y otros comparadores. Si bien mostraron heterogeneidad, en su mayoría señalaron modificaciones en los valores de colesterol total (CT), LDLc, HDLc y triglicéridos (TG), independientemente del tipo de IA o de su modo de uso, aunque no pudo establecerse un patrón determinado.

En el estudio sobre anastrozol en forma inicial en mujeres japonesas (n = 44), se observó un aumento de 0.9% en los niveles de CT y de 10.2% en los de HDLc a las 12 semanas; los de LDLc y TG disminuyeron en 3.1% y 20.1% respectivamente. En los estudios referidos a letrozol y exemestane como tratamiento inicial (BIG 1-98, TEAM griego y otros), los niveles de TG se mantuvieron o descendieron poco a los 6 meses. Solo el subestudio griego TEAM señaló descensos más notables (11.5% a los 12 meses; 8.6% a los 18 meses, y 20.9% a los 24 meses). Se destaca que el descenso inicial en los valores de LDLc a los 12 meses fue seguido de aumentos de 1.4% a 2.8%. Otro estudio sobre exemastane informó un descenso de los niveles de HDLc de 9% (p = 0.511) y LDLc de 6% (p = 0.299), y un aumento en los de TG de 1% (p = 0.547), a los 24 meses del inicio. En el subestudio TEAM japonés, las pacientes tratadas con exemestane mostraron un descenso de los niveles de CT a los 3 meses, con estabilización posterior; los de TG y HDLc oscilaron escasamente en las pacientes tratadas con anastrozol. En aquellas tratadas con exemestane, los niveles de HDLc descendieron levemente a los 3 meses y se mantuvieron. Tanto las tratadas con anastrozol como con exemestane mostraron niveles estables de LDLc. Se vio un descenso en los de TG durante los primeros 6 meses de terapia con exemestane y un aumento leve con anastrozol.

En el tratamiento de cambio, los valores de CT tendieron a aumentar en un 0.1% a 4% con los IA, salvo en uno de los estudios, en que descendieron un 2.5%. Los niveles de HDLc en estos trabajos, salvo uno, disminuyeron un 0.7% a 15.2% y los de LDLc aumentaron un 0.9-16.7%. Sin embargo, los de TG se redujeron en un 1.2% a 18.1%.

En los casos de tratamiento extendido, los valores de CT aumentaron con todos los IA evaluados. En el estudio MA.17 (letrozol frente a placebo) se vio un aumento en los niveles de HDLc de 3.07% a los 12 meses, de 1.22% a los 24 meses y de 2.08% a los 36 meses, mientras que en el ATENA (exemestane frente a ningún tratamiento) se observó un descenso de estos valores de hasta 10.5% a los 18 meses. Ambos estudios señalaron un aumento de LDLc de 9.6% y 27.65% en distintos momentos. En el estudio MA.17 se observó un aumento de TG de hasta 11.87% a los 24 meses.

En la mayoría de los estudios que compararon IA con tamoxifeno, este último se asoció con descensos de los valores de CT y LDLc, mientras que los cambios en los de HDLc y TG fueron incongruentes. Esto llevó a que la comparación con distintos IA arrojase diferencias sustanciales, aunque generalmente resultaron más favorables al tratamiento con tamoxifeno en relación con CT y LDLc y a los IA en relación con la reducción de los niveles de TG.

En los 3 estudios que compararon los efectos de los IA frente a placebo o conducta expectante sobre las lipoproteínas plasmáticas, en el contexto de tratamiento inicial o extendido, se informó un descenso de HDLc solo en uno de ellos en el que se usó exemestane y un aumento de LDLc en relación con letrozol en otro. No se comprobaron diferencias sustanciales con el uso de exemestane frente a la conducta expectante.

Diversos estudios informaron la presencia de hipercolesterolemia en pacientes tratadas con IA. En el estudio BIG 1-98, los análisis primarios indicaron una incidencia más alta de hipercolesterolemia con letrozol que con tamoxifeno (43.6% y 19.2%, respectivamente); la mayoría de los eventos fue de grado I. Esto también se observó en el caso de letrozol frente a tamoxifeno (50.6% y 24.6%, respectivamente). En el estudio ATAC se observó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de colesterol con anastrozol respecto de tamoxifeno (9% y 3%, respectivamente).

En el contexto de tratamiento de cambio (por ej.: IES, BIG 1-98, ARNO-95, ABCSG 8 e ITA), se identificó una mayor proporción de hipercolesterolemia entre las pacientes tratadas con IA en comparación con las tratadas con tamoxifeno. En el IES, exemestane se asoció con mayor incidencia de hipercolesterolemia a los 55.7 meses (8.8% frente a 7.6% con tamoxifeno; p = 0.14). En el BIG 1-98, la mayor incidencia se observó en relación con el tratamiento de cambio (41.4% para tamoxifeno seguido de letrozol y 44.5% para letrozol seguido de tamoxifeno) que con el tratamiento con tamoxifeno solo (29.9%). En el ARNO 95 y en el ABCSG 8, no se informaron datos sobre hipercolesterolemia. En el ITA hubo más trastornos lipídicos entre las tratadas con anastrozol que con tamoxifeno (8.1% y 1.4%, respectivamente; p =0.01).

En el contexto del tratamiento extendido hubo mayor incidencia de hipercolesterolemia tipo 1 y 2 en el grupo con IA.

Efectos de los IA sobre los eventos cardiovasculares

Se identificaron 22 artículos sobre la incidencia de eventos CV en grupos tratados con IA u otros comparadores, basados en los resultados de 8 EAC. Los eventos evaluados fueron IAM, miocardiopatía isquémica, angina o la combinación de estos.

La incidencia global de eventos fue baja y aumentó a medida que se extendían los períodos de seguimiento. Si bien fue algo mayor con los IA que con tamoxifeno, en los estudios referidos a tratamientos iniciales y de cambio, las diferencias no resultaron estadísticamente significativas. En el ATAC, la incidencia de enfermedades CV isquémicas fue algo más alta con anastrozol en comparación con tamoxifeno después de 47 y 68 meses (p = 0.12 y p = 0.10, respectivamente). La mortalidad relacionada con eventos CV a los 100 meses fue igual en ambos grupos (2%).

En el estudio TEAM, se vio un incremento no significativo de isquemia miocárdica o IAM en el grupo con exemestane frente al grupo de tratamiento con tamoxifeno (2% y 1%; p = 0.17). Los resultados del BIG 1-98 en este sentido fueron similares (2.2% y 1.7%) en el contexto de tratamiento inicial y de cambio (letrozol a tamoxifeno: 1.7%; tamoxifeno a letrozol: 2.3%; tamoxifeno: 1.5%). Los resultados referidos a eventos isquémicos de grado 3-5 fueron similares. Sin embargo, en los años 1 y 2 antes del cambio, la incidencia de estos eventos fue igual (0.5%). En el IES, la incidencia de enfermedad isquémica CV a los 55.7 meses de exemestane y tamoxifeno fueron similares. En el BIG 1-98, a los 25.8 y 51 meses, fallecieron por causas cardíacas 13/4 003 (0.32%) y 12/2 463 (0.49%) del grupo con letrozol y en 6/4 003 (0.15%) y 7/2 459 (0.28%) del grupo con tamoxifeno. En el IES esto sucedió en 14/2 352 (0.6%) pacientes con exemestane y en 13/2 372 (0.5%) con tamoxifeno. Aún faltan los datos del Norwegian Breast Cancer Group.

La incidencia de angina fue algo más alta con los IA que con tamoxifeno (0.9% con anastrozol frente a 0% con tamoxifeno y 7.1% con exemestane frente a 6.5% con tamoxifeno). En el estudio de extensión controlado con placebo, se observó una mayor incidencia de angina de reciente comienzo o exacerbación de una previa a los 30 meses entre las pacientes tratadas con letrozol (1.2% frente a 0.9%); sin embargo, la necesidad de colocación de un stent o de bypass fue menor (< 0.2% frente a > 0.3% con placebo). Después de un seguimiento de 5.3 años, la incidencia de angina fue similar con exemestane que con placebo (0.5% y 0.3%, respectivamente).

En cuanto a la incidencia de IAM, en el contexto de tratamiento extendido fue similar con anastrozol y con placebo a los 100 meses (0.28% y 0.30%). En dos estudio de cambio de tratamiento, las pacientes tratadas con anastrozol tuvieron tasas similares o menores de IAM respecto de las tratadas con tamoxifeno hacia los 30 meses (0% frente a 0.2%), mientras que fueron algo más elevadas en las tratadas con exemestane que con tamoxifeno (1.3% frente a 0.8%; p = 0.08). En el tratamiento extendido, las pacientes tratadas con letrozol presentaron una incidencia similar de IAM en comparación con las que recibieron placebo (0.3% frente a 0.4%) a los 30 meses y a los 5.3 años (04% frente a 0.6%).

Asimismo, BIG 1-98 señaló una asociación entre la hipercolesterolemia y los eventos cardíacos de grado 3-5, entre ellos, la miocardiopatía isquémica. Incluso, el letrozol se asoció con una incidencia algo mayor de eventos adversos vasculares clasificados como de de grado 1-5.

Discusión

El riesgo de enfermedad CV aumenta con la edad y es sustancialmente mayor a partir de los 60 años, así como la incidencia del CM a partir de los 70 años. Es por ello que, en las mujeres posmenopáusicas con CM, los riesgos CV del tratamiento adquieren especial importancia. Las lipoproteínas plasmáticas se consideran factores de riesgo CV, ya que niveles elevados y sostenidos en el tiempo de LDLc y TG se asocian con un aumento en la frecuencia de eventos CV. Sin embargo, la relevancia clínica de las variaciones en los niveles de lipoproteínas sobre la mortalidad y morbilidad no están adecuadamente establecidas.

En la revisión presentada, se evaluaron dichas variaciones y los posibles efectos del tratamiento con IA sobre los eventos isquémicos CV en pacientes con CM temprano con receptores hormonales positivos. En general, los datos no sugieren una mayor probabilidad de eventos isquémicos en esta población. La mayoría de los estudios sobre IA utilizaron tamoxifeno como comparador. El mecanismo de acción de este es relativamente complejo, ya que ejerce efectos similares a los de los estrógenos (agonistas) sobre algunos tejidos y opuestos (antagonistas) sobre otros. En el caso del CM con receptores hormonales positivos, se une de manera competitiva con los receptores de estrógenos de las células tumorales mamarias, con lo que interfiere en su ciclo. En cuanto a sus efectos sobre las lipoproteínas, podría actuar a nivel hepático y alterar el transporte y metabolismo de lipoproteínas, lo que afectaría los niveles plasmáticos de CT, LDLc y HDLc. En algunos casos, se atribuyó a tamoxifeno un efecto cardioprotector porque se asocia con disminuciones de CT y LDLc. Los IA bloquean la enzima aromatasa, lo que disminuye las concentraciones de estradiol; no tienen efectos agonistas estrogénicos. Dadas las diferencias entre estos y tamoxifeno, los resultados de las comparaciones entre ambos deben interpretarse con precaución.

En general, no se identificó un patrón consistente de trastornos nocivos en los niveles de lipoproteínas durante el tratamiento con IA en los estudios analizados. Las modificaciones se observaron después de 3 meses y se mantuvieron durante el resto del seguimiento. Algunas diferencias informadas podrían deberse a la heterogeneidad de las poblaciones incluidas. Los datos de los estudios que compararon IA con placebo en lugar de tamoxifeno (como ATENA o MA.17) tampoco mostraron diferencias significativas.

También, debe contemplarse el contexto de tratamiento evaluado. Algunos estudios analizaron el comportamiento del IA después de un período con tamoxifeno, por lo que los aumentos de LDLc podrían deberse a la falta del efecto protector de aquel más que a un efecto directo de estos.

En concordancia con los efectos favorables de los estrógenos sobre el CT, diversos estudios señalaron mayores tasas de hipercolesterolemia en relación con los IA que con tamoxifeno. Cabe destacar que la definición y la evaluación de hipercolesterolemia variaron entre los estudios.

Si bien los datos sobre lipoproteínas aportan información referida al riesgo CV, tienen sus limitaciones. Se sugiere la existencia de un riesgo residual con niveles normales de LDLc, relacionado con los de HDLc y TG. Sin embargo, los efectos antiateroscleróticos de HDLc dependen de su funcionalidad más que del contenido de colesterol, por lo que el aumento de sus niveles no necesariamente implica un beneficio clínico. Además, la interpretación de los niveles de TG es dificultosa por la gran variabilidad intraindividual.

La evaluación de eventos isquémicos CV es más apropiada para analizar el riesgo CV asociado con los IA. A pesar del efecto favorable de tamoxifeno sobre CT y LDLc, no se detectaron diferencias significativas en la incidencia de eventos en las pacientes tratadas con IA. Aunque hay un metanálisis japonés que informó un aumento significativo de eventos adversos CV de grado 3 y 4 en relación con IA, estos incluyeron edema, hipertensión, disfunción ventricular izquierda y flebitis, lo que limita la interpretación de los resultados.

Los resultados presentados deben analizarse con precaución, ya que no se estudiaron los agentes individualmente y con comparadores fijos; los criterios principales de valoración en la mayoría de los estudios se refirieron a eficacia, y los datos sobre lipoproteínas se extrajeron de subestudios con poblaciones pequeñas. Las diferencias entre las poblaciones dificultaron la comparación de las tasas de eventos.

A pesar de lo expuesto, 36 semanas de seguimiento en el estudio Letrozol, Exemestane, Anastrozol Pharmacodynamics (LEAP) sugieren diferencias entre los IA en términos de los niveles de lipoproteínas plasmáticas en mujeres posmenopáusicas sanas, con descensos de HDLc a las 24 semanas de tratamiento con exemestane respecto de anastrozol (-13,9% frente a +0.3%; p < 0.001), mayor relación LDLc/HDLc (17% frente a 4.6%), y con mayores aumentos de TG con letrozol que con anastrozol a las 12 semanas (+9.6% frente a -2.9%; p < 0.05). Este estudio no incluyó criterios de valoración CV.

Conclusiones

La seguridad CV es un factor por considerar al decidir el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con CM temprano. De acuerdo con los resultados presentados, no parece haber motivos de preocupación sobre eventos isquémicos CV derivados del uso de los IA en estas situaciones. Sin embargo, debe contemplarse la relación riesgo-beneficio. Las diferencias en los niveles de lipoproteínas entre pacientes tratadas con tamoxifeno o IA debe evaluarse con cuidado por el efecto agonista estrogénico del primero, ausente en los últimos. Ningún estudio hasta ahora demostró correlaciones entre las variaciones en las lipoproteínas y la aparición de eventos isquémicos en esta población, aunque se requieren seguimientos más prolongados para mejorar la caracterización del perfil CV de los IA.

Ref : ONCO, GINECO, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Ginecología - Oncología