Analizan la Eficacia y la Tolerabilidad del Golimumab

• AUTOR : Boyce E, Halilovic J, Stan-Ugbene O
• TITULO ORIGINAL : Golimumab: Review of the Efficacy and Tolerability of a Recently Approved Tumor Necrosis Factor-Alpha Inhibitor
• CITA : Clinical Therapeutics 32(10):1681-1703, Sep 2010
• MICRO : La combinación de metotrexato y golimumab demostró ser efectiva para el tratamiento de la artritis reumatoidea; el golimumab solo es más efectivo para tratar la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante.

Introducción

El golimumab es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) aprobado recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para ser usado conjuntamente con elmetotrexato en el tratamiento de adultos con artritis reumatoidea activa, de moderada a grave, y asociado o no con metotrexato en el tratamiento de la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante. Se aplica por vía subcutánea una vez al mes en una dosis de 50 mg. El impacto que los inhibidores del FNT-alfa tienen sobre un grupo de enfermedades autoinmunitarias como la artritis psoriásica, la artritis reumatoidea, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la artritis idiopática juvenil ya ha sido demostrado. Pero también hay que señalar la importancia de los efectos adversos a corto y largo plazo. Todas las patologías mencionadas se asocian con procesos inflamatorios crónicos que llevan a la destrucción del tejido normal. El FNT-alfa está presente en este tipo de procesos inflamatorios. Sin embargo, está también presente en numerosos procesos fisiológicos como la destrucción de bacterias y la apoptosis de células tumorales. El objetivo de este trabajo es proporcionar una revisión de todos aquellos estudios publicados que informan acerca de la eficacia del golimumab en el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunitarias.

Pacientes, métodos y resultados

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica de los términos «golimumab» y «CNTO 148» en las principales bases de datos biomédicos y farmacológicos de trabajos publicados en idioma inglés desde el inicio de las bases de datos hasta abril de 2010. Se incluyeron análisis farmacocinéticos, informes de casos, metanálisis y estudios fármacoeconómicos, entre otros. Cada artículo seleccionado fue verificado por los tres autores del presente trabajo. Se seleccionaron siete estudios clínicos para evaluar la eficacia y tolerabilidad del golimumab: cinco de ellos incluyeron pacientes con artritis reumatoidea; otro, sujetos con artritis psoriásica, y el último, enfermos con espondilitis anquilosante.

Descripción

El golimumab es un anticuerpo monoclonal que actúa contra el receptor del FNT-alfa. La línea celular recombinante utilizada para producir golimumab fue derivada genéticamente de ratones previamente inmunizados con FNT-alfa, lo que dio como resultado la síntesis de anticuerpos contra el FNT-alfa, con regiones variables y constantes humanas.

La forma de presentación es una jeringa prellenada para aplicación subcutánea con 50 mg de golimumab en 0.5 ml de solución fisiológica.

Farmacología

El golimumab disminuye la circulación del FNT-alfa y su acoplamiento al receptor. Por lo tanto, su actividad biológica es inhibida, lo que resulta en una menor intensidad de la respuesta inflamatoria, destrucción de tejidos y funciones del sistema inmunitario. Algunos estudios clínicos informaron que el golimumab disminuye las concentraciones de proteína C-reactiva (PCR), interleuquina 6, factores de crecimiento del endotelio, molécula 1 de adhesión intercelular y metaloproteinasa de la matriz 3.

Farmacocinética

Administrado por vía subcutánea, el golimumab sigue un patrón farmacocinético lineal, con una concentración media estable, a las 16 semanas, de 1.7 µg/ml tras la administración de 50 mg cada 4 semanas, de 4.1 µg/ml luego de la administración de 50 mg, seguido de 100 mg cada 4 semanas, y de 7.8 µg/ml tras la administración de 100 mg cada 2 semanas.

Absorción y distribución. Se estima que la biodisponibilidad del golimumab administrado por vía subcutánea es del 53%; fue evaluada en tres sitios de aplicación diferentes: miembros superiores, abdomen y muslos, en un estudio de fase I aleatorizado, abierto, de diseño paralelo, realizado sobre 78 voluntarios adultos, de sexo masculino. El porcentaje de biodisponibilidad fue del 52% cuando se lo aplicó en los miembros superiores, de 47% en el abdomen y de 54% en los muslos.

Metabolismo y eliminación. Aún se desconocen las vías de metabolismo y excreción del golimumab. Se cree que, como todos los inhibidores del FNT-alfa, sufre una degradación enzimática a péptidos y aminoácidos que luego son excretados en la bilis o la orina. Al cabo de 12 semanas de tratamiento se alcanzan concentraciones séricas estables de golimumab.

Existen factores que contribuyen a la variabilidad interindividual del clearence; algunos de ellos son el peso corporal, los niveles de anticuerpos anti-golimumab y la concentración basal de PCR. Respecto del peso corporal, el fabricante no recomienda ajustar la dosis en pacientes obesos. Se desconocen los mecanismos por los cuales el golimumab interactúa con el metotrexato.

Interacciones farmacológicas. A la fecha, es limitado el número de drogas con las que se ha evaluado la potencial alteración de la farmacocinética del golimumab. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los corticosteroides orales y la sulfasalazina no demostraron tener un efecto significativo en la depuración del fármaco. Aún no se ha estudiado su relación con la insuficiencia renal y hepática. Sí se sabe que la administración concomitante de metotrexato aumenta las concentraciones séricas de golimumab. En un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, se observó que la asociación de golimumab y metotrexato fue más efectiva que la monoterapia con metotrexato, en pacientes con artritis reumatoidea. Sin embargo, el tratamiento con golimumab solo no fue más efectivo que la monoterapia con metotrexato. Para medir el grado de mejoría se utilizaron los criterios del American College of Rheumatology (ACR), denominándose ACR20 a una tasa de respuesta mayor del 20%. Las diferencias de eficacia con el metotrexato no se observaron en los estudios que incluyeron la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante. Se cree que el efecto beneficioso del metotrexato se produce a través de la inhibición de los anticuerpos anti-golimumab.

Las interacciones farmacológicas del golimumab incluyen interacciones farmacodinámicas droga-droga, y se relacionan con la inmunosupresión. Existe un riesgo aumentado de contraer infecciones cuando el golimumab se combina con otros inmunosupresores. No debe combinarse con otros inhibidores del FNT-alfa y de la interleuquina 1.

Poblaciones especiales. Los análisis farmacocinéticos sobre la población no pusieron de manifiesto diferencias en los pacientes ancianos (mayores de 65 años) o en individuos asiáticos, luego de un estudio fase I aleatorizado. Las concentraciones estables de golimumab fueron menores en los pacientes que no respondieron al tratamiento.

Eficacia

A continuación, los autores hacen un repaso por los trabajos que analizaron la eficacia del golimumab en pacientes con artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica. En todos ellos se utilizó la vía de administración subcutánea, salvo en uno, en el que se usó golimumab intravenoso, en casos de artritis reumatoidea. Los pacientes que habían recibido tratamiento previo con inhibidores del FNT-alfa fueron excluidos de los estudios, salvo de uno, en el que evaluó el golimumab en pacientes con artritis reumatoidea que habían realizado tratamiento previo con inhibidores del FNT. Otros criterios de exclusión fueron la presencia de infecciones recientes, tuberculosis activa, infección por VIH, hepatitis B, pacientes trasplantados, cáncer, esclerosis múltiple e insuficiencia cardíaca.

Artritis reumatoidea. Para el estudio se seleccionaron pacientes con artritis reumatoidea que presentaban al menos cuatro articulaciones inflamadas y cuatro dolorosas, y dos o más de los siguientes hallazgos: concentración de PCR > 1.5 mg/dl, velocidad de eritrosedimentación > 28, rigidez matinal por más de 30 minutos, erosiones óseas demostradas por imágenes y factor reumatoideo positivo.

Pacientes sin tratamiento previo con inhibidores del FNT-alfa o metotrexato. El número de pacientes elegidos fue de 637, los cuales fueron aleatoriamente divididos en los siguientes grupos de tratamiento: metotrexato solo (n = 160), 100 mg de golimumab (n = 159), 50 mg de golimumab más metotrexato (n = 159), 100 mg de golimumab más metotrexato (n = 159). El punto límite fue una tasa de respuesta a los criterios de mejoría del ACR mayor del 50% (ACR50) a la semana 24. Las tasas obtenidas fueron las siguientes: 29.4% de los pacientes que recibieron metotrexato; 32.7% de los que recibieron 100 mg de golimumab; 40.3% de los que recibieron 50 mg de golimumab más metotrexato, y 36.5% de los que recibieron 100 mg de golimumab más metotrexato. Los grupos que recibieron golimumab más metotrexato también mostraron un mayor porcentaje de mejoramiento, de acuerdo con otros parámetros, tales como el recuento de articulaciones dolorosas, la valoración subjetiva del dolor, la concentración de PCR y el índice de incapacidad según el Cuestionario de Valoración de Salud (IC-CVS). Se concluyó que el tratamiento con golimumab solo no mostró mayor eficacia que la monoterapia con metotrexato; sin embargo, la combinación de 50 mg de golimumab con metotrexato mostró ser más beneficiosa que el metotrexato solo.

Pacientes con tratamiento previo con metotrexato que nunca habían recibido inhibidores del FNT-alfa. Se analizaron los resultados de dos estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con artritis reumatoidea activa, que habían recibido dosis constantes demetotrexato, sin suspender el tratamiento con AINE o corticosteroides orales. Ambos estudios confirmaron la eficacia de la combinación de golimumab con metotrexato, aun en pacientes con artritis reumatoidea activa y respuesta insatisfactoria a la terapia con metotrexato solo.

Pacientes que habían recibido tratamiento previo con inhibidores del FNT. Se realizó un estudio multicéntrico de fase I, a doble ciego, controlado por placebo, que evaluó la eficacia de 50 o 100 mg de golimumab por vía subcutánea en pacientes que previamente habían recibido terapia con otros inhibidores del FNT (infliximab, adalimumab y etanercept). Se les permitió a los pacientes continuar ingiriendo drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermadad (DARME). Un 35% de los pacientes a los que se les administró 50 mg, y un 38% de los que recibieron 100 mg de golimumab, alcanzaron una tasa de respuesta > 20% (ACR20) en la semana 14, mientras que en el grupo placebo el porcentaje fue del 18%; esta diferencia se mantuvo hasta la semana 24. La eficacia fue también mayor de acuerdo con los otros parámetros de mejoría clínica (recuento de articulaciones dolorosas, valoración subjetiva del dolor, concentración de PCR y el puntaje IC-CVS). Se concluyó que la combinación de golimumab con DARME era efectiva para la reducción de signos y síntomas, en pacientes con artritis reumatoidea activa que habían recibido previamente otros inhibidores del FNT-alfa, particularmente los enfermos que al mismo tiempo recibían DARME.

Administración intravenosa de golimumab en pacientes con artritis reumatoidea. La eficacia y la tolerancia del golimumab administrado a través de infusión intravenosa (IV) continua se probó en 643 pacientes con artritis reumatoidea activa y persistente, que habían recibido tratamiento con metotrexato. Se les administró aleatoriamente metotrexato solo, 2 mg/kg de golimumab IV, 4 mg/kg de golimumab IV, 2 mg/kg de golimumab IV más metotrexato o 4 mg/kg de golimumab IV más metotrexato. A la semana 24, se observó una mayor respuesta ACR50 en el grupo que recibió golimumab más metotrexato, la cual se sostuvo en la semana 48. Por lo tanto, la combinación de golimumab IV (en dosis de 2 o 4 mg/kg) más metotrexato mostró ser una opción razonable para pacientes con exposición previa al metotrexato. El golimumab solo no se consideró una opción terapéutica beneficiosa.

Artritis psoriásica. Los pacientes con artritis psoriásica presentan manifestaciones clínicas tanto articulares como cutáneas. Su tratamiento incluye el uso de AINE, inhibidores del FNT-alfa y otros DARME en los casos más graves. En la artritis psoriásica moderada se observa compromiso de las actividades de la vida diaria, y alteraciones físicas y mentales, con mínima respuesta al tratamiento con AINE, pero con buena respuesta a los inhibidores del FNT-alfa. En la artritis psoriásica grave no se observó respuesta a los inhibidores del FNT o a los DARME utilizados como monodroga.

Un estudio a doble ciego, aleatorizado, permitió concluir que el tratamiento con 50 o 100 mg de golimumab es efectivo para el tratamiento de la artritis psoriásica, tanto para las lesiones articulares, como las cutáneas y a nivel de las uñas. No se hallaron en la literatura ensayos clínicos o metanálisis que comparasen la efectividad del golimumab administrado por vía subcutánea con la de adalimumab o con la de etanercept, en pacientes con artritis psoriásica.

Espondilitis anquilosante. La primera línea en el tratamiento de la espondilitis anquilosante es el uso de AINE y terapia física para disminuir la progresión de la enfermedad, seguida del uso de inhibidores del FNT-alfa en aquellos pacientes con síntomas persistentes a pesar del tratamiento con AINE y de la cirugía. Se sabe que la inyección intraarticular de corticosteroides y los opioides pueden resultar beneficiosos. Los DARME como el metotrexato no mostraron ser de utilidad.

Para comprobar la eficacia del golimumab por vía subcutánea se llevó a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo. Se les administraron 50 mg de golimumab a 138 pacientes, 100 mg de golimumab a 140 sujetos y placebo a 78 enfermos. Durante el estudio se autorizó el uso concomitante de metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina, coritocosteroides y AINE. A las 14 semanas, ambas dosis de golimumab mostraron ser más efectivas que el placebo (60% versus 21%) según los criterios de mejoría clínica específicos para la espondilitis anquilosante. Se concluye que el golimumab por vía subcutánea, en ambas dosis, disminuye la actividad de la enfermedad y que además contribuye al mejoramiento de la funcionalidad física y la calidad de vida de los pacientes con espondilitis anquilosante.

Tolerabilidad

El golimumab administrado por vía subcutánea es generalmente bien tolerado. La incidencia de efectos adversos fue comparable a la del grupo placebo en todos los estudios publicados. Los eventos adversos más frecuentes fueron las infecciones, reacciones locales en el sitio de inoculación, cefaleas, rinofaringitis, náuseas e infecciones respiratorias altas. Hasta un 4.8% de los pacientes produjeron anticuerpos anti-golimumab, y se cree que este fenómeno podría ser el responsable de una disminución en la eficacia del fármaco. Su tolerancia durante el embarazo y la lactancia no ha sido bien estudiada en los seres humanos.

Es sabido que la mayor preocupación respecto del uso de los inhibidores del FNT alfa es la mayor predisposición a las infecciones, a la aparición de neoplasias (principalmente linfomas) o a padecer insuficiencia cardíaca, pero ninguno de los estudios analizados fue a largo plazo, como para medir la incidencia real de estos efectos.

Precauciones y contraindicaciones

Al igual que otros inhibidores del FNT-alfa, el golimumab no debe utilizarse en pacientes con infecciones actuales activas, insuficiencia cardíaca, enfermedades desmielinizantes o antecedentes de tuberculosis o hepatitis. En casos de reactivación de infecciones antiguas, aparición de infecciones nuevas o ante la presencia de síntomas de desmielinización, debe suspenderse el tratamiento.

Discusión

El golimumab demostró ser más efectivo que el placebo para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. La efectividad del golimumab fue comparable a la informada para otros inhibidores del FNT-alfa. El metotrexato solo sigue siendo el agente de elección para los pacientes con artritis reumatoidea activa. No obstante, la combinación de metotrexato y golimumab es más efectiva que el metotrexato solo y que el golimumab solo. La duración de los estudios analizados en este trabajo fue relativamente corta en relación con lo que suelen ser las terapias de estas enfermedades crónicas. Sería necesaria la confección de estudios que incluyan riesgos, beneficios y costos. Dentro de las ventajas del golimumab se encuentra la posibilidad de administrarlo por vía subcutánea con intervalos de dosis de cuatro semanas.

Son pocos los trabajos publicados que estudian la efectividad del golimumab en la espondilitis anquilosante y la artritis psoriásica, así como los estudios a largo plazo y los que permiten comparar el golimumab con otros inhibidores del FNT-alfa.

Conclusión

La combinación de metotrexato más golimumab demostró ser efectiva para el tratamiento de la artritis reumatoidea, y el golimumab como monoterapia resultó más efectivo para tratar la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante. Son necesarios estudios comparativos y metanálisis que permitan comparar el efecto del golimumab con otros inhibidores del FNT-alfa.

Ref : REUMATO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Reumatología